ट्यूमर हाइपोक्सिया कैसे वीईजीएफए एंजियोजेनिक सिग्नलिंग को प्रेरित करता है

एंजियोजेनिक सिग्नलिंग प्रोग्राम को चलाने के लिए हाइपोक्सिया HIF-1α को कैसे स्थिर करता है

तेजी से विभाजित होने वाली ट्यूमर कोशिकाएं उनकी ऑक्सीजन आपूर्ति को बढ़ा देती हैं, जिससे 2-5 एमएमएचजी से नीचे पीओ2 के साथ हाइपोक्सिक क्षेत्र बन जाते हैं। नॉर्मोक्सिक स्थितियों के तहत, प्रोलिल हाइड्रॉक्सिलेज़ डोमेन (पीएचडी) एंजाइम प्रो402 और प्रो564 पर एचआईएफ-1α को हाइड्रॉक्सिलेट करते हैं - एक ऑक्सीजन-आवश्यक प्रतिक्रिया। हाइड्रॉक्सिलेटेड HIF-1α को VHL E3 ubiquitin ligase कॉम्प्लेक्स द्वारा पहचाना जाता है, जो HIF-1α (आधा जीवन <5 मिनट) को सर्वव्यापी और तेजी से क्षीण करता है। हाइपोक्सिया PHD एंजाइमों को उनके ऑक्सीजन सह-सब्सट्रेट को कम करके रोकता है, HIF-1α हाइड्रॉक्सिलेशन को रोकता है, VHL-मध्यस्थता गिरावट को रोकता है, और HIF-1α को नाभिक में जमा होने और स्थानांतरित करने की अनुमति देता है।

परमाणु HIF-1α HIF-1β के साथ मंद हो जाता है और VEGFA, GLUT1 और LDHA सहित एंजियोजेनेसिस, ग्लाइकोलाइसिस और अनुकूलन में शामिल जीन में हाइपोक्सिया-प्रतिक्रिया तत्वों को बांधता है। प्रेरण का आकार और गति मॉडल के अनुसार भिन्न होती है। RAS-ERK, PI3K-AKT-mTOR, STAT3 और अन्य सिग्नल भी HIF बहुतायत या VEGFA प्रतिलेखन को संशोधित कर सकते हैं, लेकिन उनके प्रभाव स्वतंत्र सार्वभौमिक स्विच के बजाय संदर्भ-निर्भर हैं।

वीईजीएफआर2 सिग्नलिंग कैस्केड: लिगैंड बाइंडिंग से वेसल स्प्राउटिंग तक

VEGFA165 (प्रमुख प्रो-एंजियोजेनिक आइसोफॉर्म) ~100 pM आत्मीयता के साथ एंडोथेलियल कोशिकाओं पर VEGFR2 (KDR) को बांधता है, कई टायरोसिन अवशेषों पर रिसेप्टर होमोडिमेराइजेशन और ऑटोफॉस्फोराइलेशन को प्रेरित करता है। VEGFR2 Tyr1175 फॉस्फोराइलेशन प्राथमिक एंजियोजेनिक सिग्नलिंग इवेंट है, जो Ca2+/PKC (एंडोथेलियल प्रसार) और PI3K/AKT/mTOR (एंडोथेलियल सर्वाइवल) डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग कैस्केड को सक्रिय करने के लिए PLCγ और Shb एडाप्टर प्रोटीन की भर्ती करता है। VEGFR2 की मध्यस्थता वाला SRC किनेज़ सक्रियण Tyr685 पर VE-कैडरहिन को फॉस्फोराइलेट करता है, एंडोथेलियल एड्रेन्स जंक्शनों को ढीला करता है और संवहनी पारगम्यता को बढ़ाता है - विशेषता ट्यूमर वाहिका रिसाव जो एडिमा को बढ़ाता है और दवा वितरण को बाधित करता है।

पोत अंकुरण को डीएलएल4/नॉच पार्श्व निषेध द्वारा निर्देशित किया जाता है: अंकुरण के मोर्चे पर उच्च वीईजीएफए ग्रेडिएंट अग्रणी 'टिप कोशिकाओं' में डीएलएल4 को सक्रिय करते हैं, जो नॉच सिग्नलिंग के माध्यम से आसन्न 'स्टॉक कोशिकाओं' में वीईजीएफआर2 अभिव्यक्ति को दबाते हैं, एक टिप/स्टॉक सेल पदानुक्रम बनाते हैं जो दिशात्मक पोत विकास सुनिश्चित करता है। टिप कोशिकाओं द्वारा स्रावित ANG2 (एंजियोपोइटिन-2) पेरिसाइट लगाव को अस्थिर कर देता है, जिससे ट्यूमर स्ट्रोमा में एंडोथेलियल प्रवासन की अनुमति मिलती है। यह समन्वित VEGFA→VEGFR2→PI3K/AKT और VEGFA→VEGFR2→SRC/VE-Cadherin सिग्नलिंग कैस्केड ट्यूमर नव संवहनीकरण का आणविक इंजन है।

एंटी-वीईजीएफ एजेंट: बेवाकिज़ुमैब, रामुसीरुमैब और वीईजीएफआर टीकेआई

बेवाकिज़ुमैब (अवास्टिन) एक मानवकृत एंटी-वीईजीएफए मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है जो सभी जैविक रूप से सक्रिय वीईजीएफए आइसोफॉर्म को बांधता है, रिसेप्टर सगाई को रोकता है। निर्णायक AVF2107 परीक्षण (हर्विट्ज़ एट अल., NEJM 2004) ने प्रदर्शित किया कि मेटास्टैटिक कोलोरेक्टल कैंसर में इरिनोटेकन-आधारित कीमोथेरेपी में बेवाकिज़ुमैब जोड़ने से माध्य ओएस 15.6 से 20.3 महीने तक बढ़ गया, जिससे पहला एंटी-एंजियोजेनिक अनुमोदन प्राप्त हुआ। बेवाकिज़ुमैब को अब कोलोरेक्टल, एनएससीएलसी, ग्लियोब्लास्टोमा, रीनल सेल कार्सिनोमा, सर्वाइकल और हेपेटोसेलुलर कैंसर में कीमोथेरेपी या लक्षित एजेंटों के साथ संयोजन में अनुमोदित किया गया है। रामुसीरमब (एंटी-वीईजीएफआर2 एंटीबॉडी) रिसेप्टर स्तर पर लिगैंड बाइंडिंग को रोकता है और गैस्ट्रिक, एनएससीएलसी, हेपेटोसेलुलर और कोलोरेक्टल कैंसर के लिए अनुमोदित है।

कई वीईजीएफआर टायरोसिन-किनेज अवरोधक पीडीजीएफआर, केआईटी, आरईटी, एमईटी या अन्य किनेसेस को भी रोकते हैं, जिनकी प्रोफ़ाइल एजेंट और एकाग्रता से भिन्न होती है। व्यापक निषेध का मतलब स्वचालित रूप से अधिक प्रभावकारिता नहीं है और इससे विषाक्तता बढ़ सकती है। इसलिए नैदानिक ​​​​उपयोग, निगरानी और संयोजन साक्ष्य को किनेज़ सूची से अनुमान लगाने के बजाय रोग-विशिष्ट लेबल से लिया जाना चाहिए।

प्रतिरोध तंत्र और पोत सामान्यीकरण

प्रतिरोध में वैकल्पिक एंजियोजेनिक कारक, पेरिसाइट समर्थन, वाहिका सह-विकल्प, परिवर्तित माइलॉयड कोशिकाएं और ट्यूमर-सेल अनुकूलन शामिल हो सकते हैं। चयनित मॉडलों और बीमारियों में एफजीएफ, एंजियोपोइटिन, पीएलजीएफ और एमईटी-संबंधित तंत्र देखे गए हैं, लेकिन कोई भी मार्ग प्रतिरोध के हर मामले की व्याख्या नहीं करता है।

एंटी-वीईजीएफ उपचार कुछ ट्यूमर में समय और खुराक पर निर्भर संवहनी-सामान्यीकरण विंडो बना सकता है, संभावित रूप से छिड़काव, प्रतिरक्षा-कोशिका पहुंच और दवा वितरण को बदल सकता है। यह छिड़काव को भी कम कर सकता है या वैकल्पिक संवहनी मार्गों का चयन कर सकता है। यह सशर्त मॉडल संयोजन परिकल्पनाओं का समर्थन करता है लेकिन प्रत्येक एंटी-वीईजीएफ और इम्यूनोथेरेपी जोड़ी के लिए तालमेल की गारंटी नहीं देता है।

मुख्य बातें

• ·ट्यूमर हाइपोक्सिया पीएचडी-निर्भर हाइड्रॉक्सिलेशन और वीएचएल-मध्यस्थता गिरावट को कम करके, वीईजीएफए और अन्य अनुकूली कार्यक्रमों को बढ़ाकर एचआईएफ-1α को स्थिर कर सकता है।
• ·वीईजीएफए→वीईजीएफआर2 सिग्नलिंग कैस्केड पीआई3के/एकेटी/एमटीओआर (एंडोथेलियल सर्वाइवल), पीएलसीγ/पीकेसी (प्रसार), और एसआरसी-मध्यस्थता वाले वीई-कैडरिन फॉस्फोराइलेशन (संवहनी पारगम्यता) को सक्रिय करता है - ट्यूमर नव संवहनीकरण के आणविक चालक।
• ·एंटी-वीईजीएफ एंटीबॉडी और मल्टी-किनेज अवरोधकों में रोग और आहार-विशिष्ट संकेत होते हैं जिन्हें वर्तमान लेबल में जांचा जाना चाहिए।
• ·प्रतिरोध में एक निश्चित भागने के मार्ग के बजाय वैकल्पिक एंजियोजेनिक कारक, पोत सह-विकल्प, स्ट्रोमल समर्थन और ट्यूमर अनुकूलन शामिल हो सकते हैं।
• ·पोत सामान्यीकरण एक सशर्त, समय-निर्भर मॉडल है जो संयोजन रणनीतियों का समर्थन कर सकता है लेकिन स्वयं लाभ की भविष्यवाणी नहीं करता है।