जैसे-जैसे ठोस ट्यूमर बढ़ते हैं, प्रसार सीमाएं हाइपोक्सिया और पोषक तनाव के क्षेत्र बनाती हैं। कई ट्यूमर प्रो-एंजियोजेनिक संकेतों को बढ़ाकर, रक्त वाहिकाओं को भर्ती और रीमॉडलिंग करके, या मौजूदा वाहिका को सह-चयन करके प्रतिक्रिया करते हैं। 'एंजियोजेनिक स्विच' वाहिका-प्रचार गतिविधि की ओर एक बदलाव का वर्णन करता है, लेकिन संवहनी जीव विज्ञान ट्यूमर के प्रकारों में भिन्न होता है। वीईजीएफ- और वीईजीएफआर-निर्देशित दवाओं को कैंसर में एक सार्वभौमिक मानक का प्रतिनिधित्व करने के बजाय चयनित लेबल वाले आहार में शामिल किया गया है।
ट्यूमर हाइपोक्सिया - अपरिहार्य है क्योंकि तेजी से विभाजित होने वाली कोशिकाएं अपनी ऑक्सीजन आपूर्ति को बढ़ा देती हैं - पीएचडी एंजाइमों को रोककर एचआईएफ-1α को स्थिर करती है जो आम तौर पर इसे वीएचएल-मध्यस्थ प्रोटीसोमल गिरावट के लिए टैग करती है। स्थिर HIF-1α अपने HRE-युक्त प्रमोटर से VEGFA प्रतिलेखन को संचालित करता है। स्रावित VEGFA165 VEGFR2 को आसन्न एंडोथेलियल कोशिकाओं पर बांधता है, PLCγ/PKC (एंडोथेलियल प्रसार), PI3K/AKT (अस्तित्व), और SRC/FAK (पारगम्यता और माइग्रेशन) कैस्केड को सक्रिय करता है। ये मिलकर टिप सेल विनिर्देश, डंठल सेल प्रसार और लुमेन गठन को संचालित करते हैं - नए संवहनी नाली बनाते हैं जो हाइपोक्सिया से राहत देते हैं और आगे ट्यूमर के विकास के लिए पोषक तत्वों की आपूर्ति करते हैं।
ट्यूमर हाइपोक्सिया - अपरिहार्य है क्योंकि तेजी से विभाजित होने वाली कोशिकाएं अपनी ऑक्सीजन आपूर्ति को बढ़ा देती हैं - पीएचडी एंजाइमों को रोककर एचआईएफ-1α को स्थिर करती है जो आम तौर पर इसे वीएचएल-मध्यस्थ प्रोटीसोमल गिरावट के लिए टैग करती है। स्थिर HIF-1α अपने HRE-युक्त प्रमोटर से VEGFA प्रतिलेखन को संचालित करता है। स्रावित VEGFA165 VEGFR2 को आसन्न एंडोथेलियल कोशिकाओं पर बांधता है, PLCγ/PKC (एंडोथेलियल प्रसार), PI3K/AKT (अस्तित्व), और SRC/FAK (पारगम्यता और माइग्रेशन) कैस्केड को सक्रिय करता है। ये मिलकर टिप सेल विनिर्देश, डंठल सेल प्रसार और लुमेन गठन को संचालित करते हैं - नए संवहनी नाली बनाते हैं जो हाइपोक्सिया से राहत देते हैं और आगे ट्यूमर के विकास के लिए पोषक तत्वों की आपूर्ति करते हैं।
तेजी से विभाजित होने वाली ट्यूमर कोशिकाएं हाइपोक्सिक पॉकेट (<1% O2) बनाती हैं। हाइपोक्सिया PHD एंजाइमों को रोकता है (जिन्हें उत्प्रेरण के लिए O2 की आवश्यकता होती है), HIF-1α के Pro402/564 हाइड्रॉक्सिलेशन को रोकता है। हाइड्रॉक्सिलेशन के बिना, VHL HIF-1α को सर्वव्यापी नहीं बना सकता - यह स्थिर हो जाता है, जमा हो जाता है और नाभिक में स्थानांतरित हो जाता है।
परमाणु HIF-1α HIF-1β (ARNT) के साथ हेटेरोडिमाइज़ होता है और VEGFA प्रमोटर में HREs (RCGTG) को बांधने के लिए p300/CBP सह-सक्रियकर्ताओं की भर्ती करता है। हाइपोक्सिया के <30 मिनट में वीईजीएफए प्रतिलेखन 50 गुना बढ़ जाता है। अतिरिक्त VEGFA प्रेरण ऑन्कोजेनिक आरएएस, एसआरसी और पी53 हानि से आता है।
स्रावित VEGFA165 VEGFR2 (KDR) बाह्यकोशिकीय डोमेन को बांधता है, Tyr1054/1059 (सक्रियण लूप) और Tyr1175 (PLCγ/Shb डॉकिंग) पर रिसेप्टर होमोडिमेराइजेशन और ऑटोफॉस्फोराइलेशन को प्रेरित करता है। VEGFR1 (FLT1) मुख्य रूप से VEGFA जैवउपलब्धता को बेहतर बनाने के लिए एक प्रलोभन के रूप में कार्य करता है।
उच्च वीईजीएफए ग्रेडिएंट प्रमुख एंडोथेलियल 'टिप कोशिकाओं' में डीएलएल4/नॉच सिग्नलिंग को अधिमानतः सक्रिय करते हैं, जो वीईजीएफए ग्रेडिएंट्स द्वारा निर्देशित फिलोपोडिया का विस्तार करते हैं। टिप कोशिकाओं में DLL4-नॉच पड़ोसी 'डंठल कोशिकाओं' में VEGFR2 अभिव्यक्ति को दबा देता है, दिशात्मक और नियंत्रित पोत अंकुरण सुनिश्चित करने के लिए टिप/डंठल पदानुक्रम को लागू करता है।
वीईजीएफआर2-मध्यस्थता एसआरसी सक्रियण वीई-कैडरिन एडहेरेंस जंक्शन (संवहनी पारगम्यता) को ढीला करता है, जिससे एंडोथेलियल सेल माइग्रेशन सक्षम होता है। डंठल की कोशिकाएँ सिरे के पीछे अंकुर को फैलाने के लिए बढ़ती हैं। लुमेन का निर्माण कोशिका खोखलापन या नाल खोखला तंत्र के माध्यम से होता है। एंडोथेलियल कोशिकाओं द्वारा स्रावित पीडीजीएफबी वाहिका स्थिरीकरण के लिए पेरिसाइट्स की भर्ती करता है।
क्लियर सेल रीनल सेल कार्सिनोमा में बायैलेलिक वीएचएल हानि एचआईएफ-α सबयूनिट्स के सामान्य ऑक्सीजन-निर्भर गिरावट को रोकती है, नॉर्मोक्सिया में हाइपोक्सिया-जैसे ट्रांसक्रिप्शनल प्रोग्राम को बनाए रखती है। HIF-2α इस बीमारी में विशेष रूप से महत्वपूर्ण है। परिणामी संवहनी निर्भरता HIF-2α-, VEGF- और VEGFR-निर्देशित रणनीतियों की गतिविधि को समझाने में मदद करती है, लेकिन प्रतिक्रिया एक समान नहीं है और आहार और रोग सेटिंग पर निर्भर करती है।
माइक्रोमेटास्टेसिस से परे ठोस ट्यूमर के विकास के लिए एंजियोजेनेसिस एक लगभग सार्वभौमिक आवश्यकता है। ट्यूमर वाहिका संरचनात्मक रूप से असामान्य है - घुमावदार, टपका हुआ, खराब रूप से सुगंधित - हाइपोक्सिया का निर्माण करती है जो वीईजीएफ उत्पादन (सकारात्मक प्रतिक्रिया) को आगे बढ़ाती है। बेवाकिज़ुमैब युक्त आहार कोलोरेक्टल कैंसर (बेवाकिज़ुमैब + FOLFOX/FOLFIRI) में समग्र अस्तित्व में सुधार करता है और डिम्बग्रंथि के कैंसर, एनएससीएलसी और गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर में प्रगति-मुक्त अस्तित्व में सुधार करता है।
बेवाकिज़ुमैब (एंटी-वीईजीएफए मोनोक्लोनल एंटीबॉडी) ट्यूमर वाहिका को सामान्य करता है, दवा वितरण में सुधार करता है और एडिमा (विशेषकर जीबीएम में) को कम करता है। वीईजीएफआर टीकेआई (सुनिटिनिब, पाजोपानिब, एक्सिटिनिब, कैबोज़ान्टिनिब) इंट्रासेल्युलर वीईजीएफआर सिग्नलिंग को लक्षित करते हैं और आरसीसी, एचसीसी और थायरॉयड कैंसर के लिए अनुमोदित हैं। बेलज़ुतिफ़ान (HIF-2α अवरोधक) VHL रोग से संबंधित ट्यूमर के लिए अनुमोदित है। प्रतिरोध तंत्र में वीईजीएफ-स्वतंत्र एंजियोजेनिक सिग्नल के रूप में एफजीएफ2, पीडीजीएफ, एंजियोपोइटिन-2 शामिल हैं।
एंजियोजेनिक स्विच क्या है?
एंजियोजेनिक स्विच एक एवस्कुलर से एक वस्कुलराइज्ड ट्यूमर अवस्था में संक्रमण है, जिसे प्रो-एंजियोजेनिक (वीईजीएफए, एफजीएफ2, एंजियोपोइटिन) और एंटी-एंजियोजेनिक (थ्रोम्बोस्पोंडिन -1, एंडोस्टैटिन, एंजियोस्टैटिन) संकेतों के बीच असंतुलन द्वारा परिभाषित किया गया है, जो नव संवहनीकरण के पक्ष में है। यह आम तौर पर 1-2 मिमी के ट्यूमर के आकार में होता है और मेटास्टैटिक क्षमता की ओर ट्यूमर की प्रगति में एक महत्वपूर्ण संक्रमण का प्रतीक है।
एंटी-वीईजीएफ थेरेपी समय के साथ विफल क्यों हो जाती है?
एंटी-वीईजीएफ थेरेपी का प्रतिरोध कई तंत्रों के माध्यम से उत्पन्न होता है: वैकल्पिक एंजियोजेनिक कारकों (एफजीएफ2, पीडीजीएफ, एंजियोपोइटिन-1/2, ईजीएफ) का अपग्रेडेशन जो वीईजीएफए से स्वतंत्र एंजियोजेनेसिस को संचालित करता है; पोत सह-विकल्प (ट्यूमर नियोएंजियोजेनेसिस के बिना पहले से मौजूद वाहिकाओं के साथ बढ़ते हैं); पेरीसाइट कवरेज में वृद्धि से जहाज़ों पर VEGFA-निर्भरता कम हो गई; और हाइपोक्सिया-सहिष्णु ट्यूमर सेल आबादी का चयन।
कैसे ट्यूमर हाइपोक्सिया वीईजीएफए प्रतिलेखन को चलाने के लिए एचआईएफ-1α को स्थिर करता है, कैसे वीईजीएफए पोत अंकुरण के लिए वीईजीएफआर2 सिग्नलिंग कैस्केड को सक्रिय करता है, और कैसे बेवाकिज़ुमैब और वीईजीएफआर टीकेआई इस एंजियोजेनिक मार्ग को अवरुद्ध करते हैं।
समझें कि ट्यूमर दमन करने वाले जीन - जिनमें टीपी53, बीआरसीए1, पीटीईएन और आरबी1 शामिल हैं - जीनोम के ब्रेक के रूप में कार्य करते हैं, और जब वे कैंसर में खो जाते हैं तो क्या होता है।
PI3K/AKT/mTOR सिग्नलिंग अक्ष के लिए एक संपूर्ण मार्गदर्शिका - मानव कैंसर में सबसे अधिक बार बदला जाने वाला मार्ग - जिसमें PIK3CA उत्परिवर्तन, PTEN हानि और स्वीकृत अवरोधक शामिल हैं।
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