प्रतिलेखन कारक प्रोटीन होते हैं जो डीएनए नियामक अनुक्रमों को बांधते हैं और लक्ष्य जीन की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करते हैं। जब उत्परिवर्तित, प्रवर्धित, या संवैधानिक रूप से सक्रिय किया जाता है, तो प्रतिलेखन कारक कोशिका चक्र में प्रवेश, अस्तित्व, चयापचय और प्रतिरक्षा चोरी को एक साथ प्रभावित करने वाले अव्यवस्थित जीन अभिव्यक्ति कार्यक्रमों के माध्यम से कैंसर को बढ़ावा दे सकते हैं। अच्छी तरह से परिभाषित एटीपी-बाइंडिंग पॉकेट वाले किनेसेस के विपरीत, प्रतिलेखन कारकों में आमतौर पर दवा योग्य एंजाइमेटिक गुहाओं की कमी होती है, जो उन्हें प्रत्यक्ष औषधीय निषेध के लिए ऐतिहासिक रूप से प्रतिरोधी बनाती है। MYC और STAT3 सबसे चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण ऑन्कोजेनिक ट्रांसक्रिप्शन कारक हैं, जो अधिकांश मानव कैंसर में अनियमित हैं।
एमवाईसी बीएचएलएच-एलजेड डोमेन के माध्यम से मैक्स के साथ हेटेरोडाइमराइज करता है और ई-बॉक्स अनुक्रमों को जीनोम-वाइड बांधता है, राइबोसोम बायोजेनेसिस, ग्लाइकोलाइसिस, सेल चक्र प्रविष्टि और प्रतिरक्षा चोरी जीन सहित एक ट्रांसक्रिप्शनल प्रोग्राम चलाता है। STAT3 को JAK किनेसेस द्वारा Tyr705 पर फॉस्फोराइलेट किया जाता है, पारस्परिक SH2-pTyr इंटरैक्शन के माध्यम से डिमेरिस किया जाता है, और GAS तत्वों को एंटी-एपोप्टोटिक (BCL2, MCL1), प्रोलिफ़ेरेटिव (साइक्लिन D1), और इम्यूनोसप्रेसिव (IL-10, PD-L1) जीन को स्थानांतरित करने के लिए बांधता है। दोनों प्रतिलेखन कारक व्यापक ऑन्कोजेनिक कार्यक्रम बनाते हैं जो एक साथ विकास, अस्तित्व और प्रतिरक्षा चोरी को बढ़ावा देते हैं।
एमवाईसी बीएचएलएच-एलजेड डोमेन के माध्यम से मैक्स के साथ हेटेरोडाइमराइज करता है और ई-बॉक्स अनुक्रमों को जीनोम-वाइड बांधता है, राइबोसोम बायोजेनेसिस, ग्लाइकोलाइसिस, सेल चक्र प्रविष्टि और प्रतिरक्षा चोरी जीन सहित एक ट्रांसक्रिप्शनल प्रोग्राम चलाता है। STAT3 को JAK किनेसेस द्वारा Tyr705 पर फॉस्फोराइलेट किया जाता है, पारस्परिक SH2-pTyr इंटरैक्शन के माध्यम से डिमेरिस किया जाता है, और GAS तत्वों को एंटी-एपोप्टोटिक (BCL2, MCL1), प्रोलिफ़ेरेटिव (साइक्लिन D1), और इम्यूनोसप्रेसिव (IL-10, PD-L1) जीन को स्थानांतरित करने के लिए बांधता है। दोनों प्रतिलेखन कारक व्यापक ऑन्कोजेनिक कार्यक्रम बनाते हैं जो एक साथ विकास, अस्तित्व और प्रतिरक्षा चोरी को बढ़ावा देते हैं।
माइटोजेनिक सिग्नलिंग (आरएएस/ईआरके, डब्लूएनटी/बीटा-कैटेनिन) एमवाईसी एमआरएनए और प्रोटीन संचय को संचालित करता है। ERK MYC को Ser62 पर फॉस्फोराइलेट करता है, GSK3β-मध्यस्थता वाले Th58 फॉस्फोराइलेशन (जो FBXW7 सर्वव्यापकता के लिए MYC को लक्षित करता है) को रोककर प्रोटीन को स्थिर करता है। निरंतर सिग्नलिंग के तहत MYC का आधा जीवन ~20 से 60+ मिनट तक बढ़ जाता है।
MYC bHLH-LZ डोमेन के माध्यम से MAX के साथ हेटेरोडाइमराइज़ होता है, जिससे ई-बॉक्स रूपांकनों (CACGTG) पर अनुक्रम-विशिष्ट डीएनए बाइंडिंग गतिविधि के साथ एक उच्च-एफ़िनिटी कॉम्प्लेक्स बनता है। MYC-प्रवर्धित कोशिकाओं में, MYC-MAX लगभग अंधाधुंध तरीके से एन्हांसर जीनोम-वाइड पर आक्रमण करता है, जो चुनिंदा मूक लक्ष्यों को सक्रिय करने के बजाय पहले से सक्रिय जीन की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है।
एमवाईसी-मैक्स टीआरआरएपी (एचएटी कॉम्प्लेक्स के लिए स्कैफोल्ड), पी-टीईएफबी (आरएनए पोल II पॉज़ रिलीज के लिए सीडीके9/साइक्लिन टी), और बीआरडी4 (सक्रिय एन्हांसर के लिए एसिटाइल-लाइसिन रीडर) की भर्ती करता है। साथ में ये कॉम्प्लेक्स आरएनए पोल I, II और III को एक साथ हाइपरएक्टिवेट करते हैं - नाटकीय रूप से राइबोसोम बायोजेनेसिस और ट्रांसलेशनल क्षमता का विस्तार करते हैं।
IL-6 रिसेप्टर सक्रियण JAK1/JAK2 ट्रांस-ऑटोफॉस्फोराइलेशन को ट्रिगर करता है। JAK किनेसेस फॉस्फोराइलेट gp130-संबद्ध STAT3 और Tyr705। फॉस्फो-टायर705 दूसरे STAT3 मोनोमर के साथ एक SH2-pTyr डिमर इंटरफ़ेस बनाता है, जो सक्रिय डिमर बनाता है जो नाभिक में स्थानांतरित हो जाता है।
परमाणु एसटीएटी3 डिमर जीएएस तत्वों (टीटीसीएन2-4जीएए) को बांधते हैं और हिस्टोन एसिटिलीकरण के लिए सीबीपी/पी300 की भर्ती करते हैं। STAT3 एक ऑन्कोजेनिक कार्यक्रम को प्रतिलेखित करता है: BCL-XL, MCL1, सर्वाइविन (एंटी-एपोप्टोटिक), साइक्लिन D1, MYC (प्रोलिफेरेटिव), VEGFA (एंजियोजेनिक), और IL-10, PD-L1 (इम्यूनोसप्रेसिव)।
MYC-MAX या STAT3 SH2 डिमराइजेशन का प्रत्यक्ष निषेध चुनौतीपूर्ण है। अप्रत्यक्ष रणनीतियों में बीईटी ब्रोमोडोमैन इनहिबिटर (JQ1, OTX015) शामिल हैं जो MYC सुपर-एन्हांसर्स से BRD4 को विस्थापित करते हैं, MYC ट्रांसक्रिप्शन को कम करते हैं; ऑरोरा ए अवरोधक जो MYC प्रोटीन को अस्थिर करते हैं; और JAK अवरोधक (रक्सोलिटिनिब) जो अपस्ट्रीम STAT3 फॉस्फोराइलेशन को दबाते हैं।
~70% मानव कैंसर में एमवाईसी अनियमित है; उच्च जोखिम वाले न्यूरोब्लास्टोमा में MYCN प्रवर्धन एक परिभाषित खराब-प्रैग्नेंसी विशेषता है। STAT3 संवैधानिक सक्रियण ~70% हेमेटोलॉजिकल विकृतियों, हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा और कई ठोस ट्यूमर में होता है। इन ओंकोप्रोटीन की प्रतिलेखन कारक प्रकृति - एक साथ सैकड़ों लक्ष्य जीनों को नियंत्रित करती है - बताती है कि उनका निषेध इतना प्रभावी क्यों हो सकता है: एक एकल अपस्ट्रीम हिट पूरे ऑन्कोजेनिक कार्यक्रम को दबा देता है।
प्रतिलेखन कारकों को सीधे तौर पर रोकना मुश्किल होता है, इसलिए अनुसंधान अक्सर उन निर्भरताओं को लक्षित करता है जो उनकी अभिव्यक्ति या गतिविधि को बनाए रखती हैं। चयनित एमवाईसी-संचालित मॉडल और परीक्षणों में बीईटी-ब्रोमोडोमैन, सीडीके7 और ऑरोरा-ए रणनीतियों का अध्ययन किया गया है, जबकि जेएके निषेध परिभाषित बीमारियों में अपस्ट्रीम एसटीएटी सिग्नलिंग को कम कर सकता है। इनमें से कोई भी तंत्र MYC या STAT3 स्थिति को एक स्टैंड-अलोन उपचार निर्देश नहीं बनाता है; एजेंट की पहचान, लक्ष्य सहभागिता, ट्यूमर वंश और वर्तमान परीक्षण स्थिति को सत्यापित किया जाना चाहिए।
MYC को सीधे लक्षित करना इतना कठिन क्यों है?
MYC में एक क्लासिक एंजाइम सक्रिय साइट (एटीपी-बाइंडिंग पॉकेट, सब्सट्रेट ग्रूव) का अभाव है जिसे छोटे अणु चयनात्मकता के साथ ग्रहण कर सकते हैं। मैक्स और डीएनए के साथ इसकी अंतःक्रिया बड़े प्रोटीन-प्रोटीन और प्रोटीन-डीएनए इंटरफेस पर होती है, बिना गहरी, नशीली गुहाओं के। इसके अतिरिक्त, MYC आंतरिक रूप से अव्यवस्थित है (कोई स्थिर त्रि-आयामी संरचना नहीं) जब तक कि यह MAX को बांध नहीं देता है, जिससे संरचना-आधारित दवा डिजाइन चुनौतीपूर्ण हो जाता है। इसलिए MYC प्रतिलेखन (बीईटी अवरोधक), अनुवाद, या प्रोटीन स्थिरता को लक्षित करने वाले अप्रत्यक्ष दृष्टिकोण अधिक सुव्यवस्थित हैं।
STAT3 ट्यूमर में प्रतिरक्षा चोरी को कैसे प्रेरित करता है?
ट्यूमर एसटीएटी3 संवैधानिक सक्रियण प्रतिरक्षादमनकारी कारकों को प्रतिलेखित करता है: आईएल-10 और टीजीएफ-β साइटोटोक्सिक टी-सेल और एनके सेल फ़ंक्शन को दबाते हैं; पीडी-एल1 ऊर्जा उत्पन्न करने के लिए टी कोशिकाओं पर पीडी-1 को संलग्न करता है; वीईजीएफए कम टी-सेल तस्करी के साथ एक प्रतिरक्षादमनकारी वाहिका का निर्माण कर रहा है; और IDO1 टी-सेल प्रसार के लिए आवश्यक ट्रिप्टोफैन को कम कर रहा है। STAT3 एक साथ ट्यूमर कोशिकाओं को मारने से बचाता है और मारने की प्रतिरक्षा प्रणाली की क्षमता को दबा देता है।
कैसे MYC प्रतिलेखन, राइबोसोम जैवजनन, चयापचय और कोशिका-चक्र नियंत्रण को नया आकार देता है - और क्यों MYC निर्भरता और चिकित्सीय रणनीतियाँ संदर्भ के अनुसार भिन्न होती हैं।
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