कैसे MYC कैंसर में ऑन्कोजेनिक ट्रांसक्रिप्शनल एम्प्लीफिकेशन को संचालित करता है

MYC एक संदर्भ-निर्भर ट्रांसक्रिप्शनल एम्पलीफायर के रूप में

MYC-MAX कई प्रमोटरों और एन्हांसर को बांधता है और पहले से सक्रिय कार्यक्रमों की अभिव्यक्ति को बढ़ा सकता है, लेकिन 'यूनिवर्सल एम्पलीफायर' मॉडल एक ऑल-ऑर-नॉन नियम नहीं है। MYC अनुक्रम वरीयता भी दिखाता है, वंश-विशिष्ट कारकों के साथ बातचीत करता है और चयनित जीन को दबा सकता है या अप्रत्यक्ष रूप से बदल सकता है। देखा गया आउटपुट MYC प्रचुरता, क्रोमैटिन पहुंच और प्रयोगात्मक प्रणाली के साथ बदलता है।

MYC आरएनए पोलीमरेज़ I और III आउटपुट और राइबोसोमल और मेटाबोलिक जीन की अभिव्यक्ति को बढ़ा सकता है, जिससे कोशिकाओं में बायोसिंथेटिक क्षमता का विस्तार हो सकता है। इन निर्भरताओं ने राइबोसोम-जैवजनन, अनुवाद और ट्रांसक्रिप्शनल अवरोधकों के अध्ययन को प्रेरित किया है। एमवाईसी-परिवर्तित ट्यूमर में संवेदनशीलता एक समान नहीं होती है, और एक यंत्रवत निर्भरता एक जांच एजेंट के लिए नैदानिक ​​​​लाभ स्थापित नहीं करती है।

एमवाईसी-संचालित मेटाबोलिक रिप्रोग्रामिंग: ग्लाइकोलाइसिस और ग्लूटामाइन की लत

एमवाईसी एलडीएचए, चयनित ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर्स और ग्लूटामिनेज कार्यक्रमों सहित ग्लाइकोलाइटिक, ग्लूटामाइन-चयापचय और बायोसिंथेटिक जीन की अभिव्यक्ति को बढ़ा सकता है। इस चयापचय रीवायरिंग की परिमाण और दिशा पोषक तत्वों की उपलब्धता, वंश और सह-चालकों पर निर्भर करती है; 'ग्लूटामाइन की लत' प्रत्येक MYC-परिवर्तित ट्यूमर की सार्वभौमिक संपत्ति के बजाय एक प्रयोगात्मक फेनोटाइप है।

इन चयापचय पैटर्न ने ग्लूटामिनेज, अनुवाद और रेडॉक्स निर्भरता के अध्ययन को प्रेरित किया है। MYC-प्रवर्धित सेल लाइन में गतिविधि स्वयं एक नैदानिक ​​​​बायोमार्कर स्थापित नहीं करती है, और चेकपॉइंट-प्रतिरोध दावों के लिए ट्यूमर- और प्रतिरक्षा-संदर्भ साक्ष्य की आवश्यकता होती है। वर्तमान परीक्षण स्थिति को पाथवे तंत्र से अलग से जांचा जाना चाहिए।

एमवाईसी-प्रेरित तनाव और सहकारी परिवर्तन

उच्च MYC गतिविधि कुछ मॉडलों में ARF-p53, BIM और अन्य तनाव-प्रतिक्रिया कार्यक्रमों को संलग्न कर सकती है, जिससे प्रसार और एपोप्टोसिस के बीच तनाव पैदा हो सकता है। परिणाम MYC स्तर, अवधि, ऊतक और चेकपॉइंट और उत्तरजीविता मार्गों की स्थिति पर निर्भर करता है। MYC उन परिवर्तनों में सहयोग कर सकता है जो एपोप्टोसिस को कम करते हैं, लेकिन सभी MYC-संचालित कैंसरों में एक भी सह-उत्परिवर्तन की आवश्यकता नहीं होती है।

बीसीएल2-परिवार सक्रियण, टीपी53-पाथवे व्यवधान और अन्य अनुकूलन परिभाषित बीमारियों में एमवाईसी के साथ सहयोग कर सकते हैं। MYC और BCL2 पुनर्व्यवस्था के साथ उच्च श्रेणी के बी-सेल लिंफोमा एक विशिष्ट निदान और जैविक समूह बनाते हैं, जबकि अन्य MYC-परिवर्तित कैंसर विभिन्न संयोजनों का उपयोग करते हैं। BH3-मिमेटिक साक्ष्य एंटी-एपोप्टोटिक निर्भरता, कैंसर के प्रकार और लेबल या परीक्षण सेटिंग पर निर्भर करता है; अकेले MYC स्थिति उपचार बायोमार्कर नहीं है।

कैंसर के सभी प्रकारों में MYC प्रवर्धन, स्थानान्तरण, और ऑन्कोजेनिक सक्रियण

एमवाईसी-परिवार के जीन को प्रवर्धन, पुनर्व्यवस्था, एन्हांसर हाईजैकिंग या अपस्ट्रीम सिग्नलिंग द्वारा सक्रिय किया जा सकता है। बर्किट लिंफोमा में आमतौर पर इम्युनोग्लोबुलिन-एमवाईसी पुनर्व्यवस्था होती है, जबकि उच्च श्रेणी के बी-सेल लिंफोमा में बीसीएल2 पुनर्व्यवस्था के साथ एमवाईसी हो सकता है। ठोस ट्यूमर में, प्रवर्धन प्रसार ऊतक विज्ञान और परख के अनुसार भिन्न होता है, इसलिए अदिनांकित पैन-कैंसर प्रतिशत महत्वपूर्ण समूह अंतर को अस्पष्ट कर सकते हैं।

MYCN प्रवर्धन एक स्थापित प्रतिकूल जैविक विशेषता है जिसका उपयोग न्यूरोब्लास्टोमा जोखिम स्तरीकरण में किया जाता है। ऑरोरा ए अप्रत्यक्ष रणनीतियों को प्रेरित करते हुए प्रायोगिक प्रणालियों में MYCN को स्थिर कर सकता है। MYC अभिव्यक्ति MAPK, PI3K-AKT और WNT सिग्नलिंग से भी प्रभावित होती है, लेकिन यह उन मार्गों में प्रत्येक परिवर्तन का अपरिहार्य या अनन्य समापन बिंदु नहीं है।

MYC को लक्षित करना: BET ब्रोमोडोमैन, CDK7, और ऑरोरा ए इनहिबिटर

प्रत्यक्ष MYC निषेध चुनौतीपूर्ण है क्योंकि MYC आंशिक रूप से अव्यवस्थित है और इसमें पारंपरिक गहरी उत्प्रेरक जेब का अभाव है। अप्रत्यक्ष रणनीतियों में MYC-MAX फ़ंक्शन को बाधित करना, ट्रांसक्रिप्शनल सह-नियामकों जैसे BET प्रोटीन, अनुवाद, चयापचय या सिंथेटिक निर्भरता शामिल हैं। बीईटी निषेध चयनित मॉडलों में MYC अभिव्यक्ति को कम कर सकता है, लेकिन MYC विनियमन समान रूप से सुपर-एन्हांसर-निर्भर नहीं है और सेल-लाइन अभिव्यक्ति परिवर्तनों से नैदानिक ​​​​गतिविधि का अनुमान नहीं लगाया जा सकता है।

सीडीके7-, ऑरोरा ए-, बीईटी- और एमवाईसी-मैक्स-निर्देशित दृष्टिकोण विभिन्न स्तरों पर कार्य करते हैं और संदर्भ-निर्भर रहते हैं। कुछ मॉडलों में MYC या MYCN आउटपुट को कम कर सकते हैं, लेकिन लक्ष्य सहभागिता, विषाक्तता और नैदानिक ​​गतिविधि अलग-अलग प्रश्न हैं। बीसीएल2-परिवार निषेध के साथ संयोजन एमवाईसी स्थिति से स्वचालित रूप से अनुसरण किए जाने वाले निष्कर्षों के बजाय अनुसंधान रणनीतियाँ हैं।

मुख्य बातें

• ·MYC जीन- और वंश-चयनात्मक प्रभाव उत्पन्न करते हुए व्यापक सक्रिय ट्रांसक्रिप्शनल कार्यक्रमों को बढ़ा सकता है; यह प्रत्येक सक्रिय जीन का शाब्दिक प्रवर्धक नहीं है।
• ·एमवाईसी-संचालित तनाव एपोप्टोटिक-विरोधी अनुकूलन के लिए चयन कर सकता है, लेकिन सह-परिवर्तन और निर्भरता रोग के अनुसार भिन्न होती है और एक सार्वभौमिक बीएच3-मिमेटिक बायोमार्कर नहीं बनाती है।
• ·MYCN प्रवर्धन का उपयोग न्यूरोब्लास्टोमा जोखिम स्तरीकरण में किया जाता है, जबकि ऑरोरा ए-MYCN जीवविज्ञान एक अप्रत्यक्ष चिकित्सीय अनुसंधान क्षेत्र बना हुआ है।
• ·बीईटी और सीडीके7 अवरोधक ट्रांसक्रिप्शनल प्रोग्राम को बदल सकते हैं, लेकिन मॉडल में एमवाईसी अभिव्यक्ति में कमी एक सार्वभौमिक प्रभावकारिता बायोमार्कर नहीं है।
• ·MYC और BCL2 पुनर्व्यवस्थाएं एक विशिष्ट उच्च-ग्रेड बी-सेल लिंफोमा संदर्भ को परिभाषित करती हैं; जांच संयोजनों को अपने स्वयं के नैदानिक ​​​​साक्ष्य की आवश्यकता होती है।