ट्यूमर टी-सेल सक्रियण को कैसे दबाते हैं: पीडी-1, पीडी-एल1, और सीटीएलए4 चेकपॉइंट सिग्नलिंग

ट्यूमर प्रभावकारी टी कोशिकाओं को शांत करने के लिए पीडी-1/पीडी-एल1 सिग्नलिंग का उपयोग कैसे करते हैं

पीडी-1 सक्रिय टी कोशिकाओं और अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं पर प्रेरित एक निरोधात्मक रिसेप्टर है। पीडी-एल1 या पीडी-एल2 जुड़ाव फॉस्फेट गतिविधि को पीडी-1 साइटोप्लाज्मिक रूपांकनों में भर्ती करता है और चयनित टी-सेल-रिसेप्टर और कॉस्टिम्युलेटरी संकेतों को कम करता है। दीर्घकालिक उत्तेजना विभिन्न प्रकार की निष्क्रिय स्थितियों में योगदान कर सकती है; यह सक्रियण से थकावट या अपरिहार्य टी-सेल एपोप्टोसिस तक एक स्विच से अधिक सूक्ष्म है।

पीडी-एल1 को आईएफएन-γ-जेएके-एसटीएटी-आईआरएफ1 सिग्नलिंग के माध्यम से अनुकूली रूप से प्रेरित किया जा सकता है और यह ऑन्कोजेनिक और तनाव मार्गों से भी प्रभावित हो सकता है। KRAS, MYC, STAT3 और PI3K-पाथवे एसोसिएशन ट्यूमर और सह-परिवर्तन द्वारा भिन्न होते हैं। ड्राइवर परिवर्तन पीडी-एल1 अभिव्यक्ति की गारंटी नहीं देता है या प्रतिरक्षा चोरी को आसपास की प्रतिरक्षा घुसपैठ से स्वतंत्र नहीं बनाता है।

STAT3: प्रतिरक्षा चोरी का ऑन्कोजेनिक चालक

एसटीएटी3 को साइटोकिन रिसेप्टर्स और ऑन्कोजेनिक किनेसेस के डाउनस्ट्रीम में सक्रिय किया जा सकता है और ट्यूमर, स्ट्रोमल और प्रतिरक्षा-सेल प्रतिलेखन को आकार दे सकता है। चयनित मॉडलों में यह पीडी-एल1, एंटीजन प्रस्तुति, साइटोकिन्स और माइलॉयड-सेल स्थितियों को प्रभावित करता है। STAT3 को मास्टर रेगुलेटर कॉल करने से समानांतर रास्ते और यह तथ्य अस्पष्ट हो जाता है कि STAT3 में सेल-प्रकार-विशिष्ट प्रभाव हो सकते हैं।

STAT3- या JAK-निर्देशित संयोजनों को देखभाल की आवश्यकता होती है क्योंकि JAK सिग्नलिंग एंटीजन प्रस्तुति और ट्यूमर-सेल हत्या के लिए आवश्यक इंटरफेरॉन प्रतिक्रियाओं का भी समर्थन करता है। पीडी-एल1 अभिव्यक्ति को कम करना स्वचालित रूप से इम्यूनोस्टिमुलेटरी नहीं है। इसलिए संयोजन परिकल्पनाओं के लिए एजेंट-, खुराक-, ट्यूमर- और प्रतिरक्षा-संदर्भ साक्ष्य की आवश्यकता होती है।

टी-सेल प्राइमिंग चरण में CTLA4 चेकपॉइंट सिग्नलिंग

CTLA4 CD80/CD86 के लिए CD28 के साथ प्रतिस्पर्धा करता है और प्राइमिंग, विस्तार और नियामक-टी-सेल फ़ंक्शन को प्रभावित करता है। इसका प्रभाव लिम्फोइड ऊतक में प्रमुख है, लेकिन वहां तक ​​ही सीमित नहीं है, और एक भी आत्मीयता अनुपात लिगैंड हटाने, तस्करी और सेलुलर संदर्भ को कैप्चर नहीं करता है।

CTLA4 और PD-1 एंटीबॉडी को विशिष्ट बीमारियों में जोड़ा जा सकता है क्योंकि वे आंशिक रूप से अलग-अलग निरोधात्मक प्रक्रियाओं को बदल देते हैं। प्रभावकारिता और प्रतिरक्षा-संबंधी विषाक्तता ट्यूमर, खुराक और शेड्यूल के अनुसार काफी भिन्न होती है। Treg की कमी एंटीबॉडी- और ऊतक-संदर्भ-निर्भर है, और मेलेनोमा से प्रतिक्रिया प्रतिशत को कैंसर में स्थानांतरित नहीं किया जाना चाहिए।

पूर्वानुमानित बायोमार्कर: एमएसआई-हाई, ट्यूमर म्यूटेशनल बर्डन, और पीडी-एल1

एमएसआई-हाई/डीएमएमआर, पीडी-एल1 इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री और ट्यूमर म्यूटेशनल बोझ निर्दिष्ट सेटिंग्स में रोगी के चयन का समर्थन कर सकते हैं। उनकी परिभाषाएँ विनिमेय नहीं हैं: एमएसआई को आणविक परख द्वारा मापा जा सकता है, डीएमएमआर को प्रोटीन या जीनोमिक दृष्टिकोण से मापा जा सकता है, पीडी-एल1 उत्पाद- और रोग-विशिष्ट स्कोरिंग का उपयोग करता है, और टीएमबी पैनल और कट-ऑफ पर निर्भर करता है। एफडीए साथी-नैदानिक ​​सूची विशेष परीक्षणों, बायोमार्कर और उत्पादों को जोड़ती है।

पीडी-एल1, टीएमबी और एमएसआई-उच्च के बीच अपूर्ण सहसंबंध दर्शाता है कि चेकपॉइंट प्रतिक्रिया को संरेखित करने के लिए कई स्थितियों की आवश्यकता होती है: पर्याप्त नियोएंटीजन लोड, कार्यात्मक एंटीजन प्रस्तुति मशीनरी (बरकरार एमएचसी वर्ग I), ट्यूमर में टी-सेल घुसपैठ, और वैकल्पिक प्रतिरक्षा दमन पथों की अनुपस्थिति (टीआईएम-3, एलएजी-3, टीआईजीआईटी अपग्रेडेशन; आईडीओ1-मध्यस्थ चयापचय इम्यूनोसप्रेशन; टीजीएफ-β-संचालित टी-सेल बहिष्करण)। कोई भी एकल बायोमार्कर इस बहुक्रियात्मक प्रतिक्रिया निर्धारक को कैप्चर नहीं करता है - जो समग्र बायोमार्कर पैनल और ट्यूमर प्रतिरक्षा फेनोटाइपिंग को प्रेरित करता है।

चेकपॉइंट अवरोधकों के लिए प्राथमिक और अर्जित प्रतिरोध

प्राथमिक प्रतिरोध में कम एंटीजेनेसिटी, दोषपूर्ण प्रस्तुति, टी कोशिकाओं का बहिष्कार, दमनकारी माइलॉयड या स्ट्रोमल अवस्थाएं और अप्रभावी प्रभावकारी कार्य शामिल हो सकते हैं। WNT-β-कैटेनिन, B2M हानि और क्रोमोसोम-अस्थिरता-संबंधित कार्यक्रम चयनित संदर्भों में देखे गए उदाहरण हैं, न कि नियतात्मक नियम जो हर दूसरे बायोमार्कर को ओवरराइड करते हैं।

अर्जित प्रतिरोध में एंटीजन हानि, बी2एम या जेएके-मार्ग परिवर्तन, वैकल्पिक निरोधात्मक रिसेप्टर्स, प्रतिरक्षा संपादन और कोशिका-स्थिति परिवर्तन शामिल हो सकते हैं। एंटी-वीईजीएफ संयोजन विशिष्ट रोगों में वास्कुलचर और प्रतिरक्षा को बदल सकते हैं, लेकिन पोत का सामान्यीकरण और तालमेल सार्वभौमिक स्पष्टीकरण के बजाय सशर्त है।

मुख्य बातें

• ·ट्यूमर दो यांत्रिक रूप से अलग-अलग चेकपॉइंट मार्गों के माध्यम से टी-सेल सक्रियण को सक्रिय रूप से दबाते हैं: पीडी-1/पीडी-एल1 एसएचपी-2-मध्यस्थ टीसीआर डिफॉस्फोराइलेशन के माध्यम से ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में प्रभावकारी टी कोशिकाओं को शांत करता है; CTLA4, B7 लिगेंड्स के लिए CD28 को मात देकर लिम्फ नोड्स में टी-सेल प्राइमिंग को रोकता है।
• ·ऑन्कोजेनिक और सूजन संकेत दोनों पीडी-एल1 को प्रभावित कर सकते हैं, लेकिन कोई भी एकल चालक ट्यूमर प्रकारों में अभिव्यक्ति या प्रतिक्रिया निर्धारित नहीं करता है।
• ·एमएसआई-उच्च/डीएमएमआर, पीडी-एल1 और टीएमबी परीक्षण, रोग और उत्पाद-विशिष्ट भूमिकाओं के साथ विशिष्ट बायोमार्कर हैं।
• ·दोहरी चेकपॉइंट नाकाबंदी प्रतिरक्षा संबंधी विषाक्तता को बढ़ाते हुए परिभाषित आबादी में परिणामों में सुधार कर सकती है; परिणामों को बीमारियों के बीच स्थानांतरित नहीं किया जाना चाहिए।
• ·प्राथमिक और अर्जित प्रतिरोध विषम हैं और इसमें एंटीजेनेसिटी, प्रस्तुति, तस्करी, प्रतिरक्षा-कोशिका स्थिति और ट्यूमर विकास शामिल हो सकते हैं।