एटीएम किनेज़ और डीएनए क्षति प्रतिक्रिया

एटीएम एक्टिवेशन कैस्केड

एटीएम एक 370 केडीए पीआई3के-जैसा काइनेज है जो आम तौर पर एक निष्क्रिय होमोडीमर के रूप में मौजूद होता है। डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक को एमआरएन कॉम्प्लेक्स (एमआरई11-आरएडी50-एनबीएस1) द्वारा महसूस किया जाता है, जो सीधे एटीएम को भर्ती करता है और सी-टर्मिनस पर एनबीएस1 के एटीएम-बाइंडिंग मोटिफ के माध्यम से इसकी काइनेज गतिविधि को उत्तेजित करता है। एटीएम Ser1981 ऑटोफॉस्फोराइलेशन से गुजरता है, जिससे सक्रिय मोनोमर्स निकलते हैं जो ब्रेक के किनारे क्रोमैटिन के साथ फैलते हैं। TIP60 एसिटाइलट्रांसफेरेज़, ब्रेक साइटों पर H4K16ac द्वारा सक्रिय, एटीएम Lys3016 को एसिटाइलेट करता है - पूर्ण किनेज़ सक्रियण के लिए एक आवश्यक संशोधन।

डीएसबी गठन के कुछ सेकंड के भीतर, एटीएम मेगाबेस क्रोमैटिन डोमेन में सेर 139 (γH2AX) पर हिस्टोन H2AX को फॉस्फोराइलेट करता है। MDC1 γH2AX को बांधता है और एक सकारात्मक फीडबैक लूप में अधिक एटीएम को भर्ती करता है, जिससे क्षति संकेत बढ़ता है। यह सिग्नल प्रसार यह सुनिश्चित करता है कि एक एकल डीएसबी सूक्ष्म रूप से दृश्यमान γH2AX फोकस उत्पन्न करता है जिसमें हजारों फॉस्फोराइलेटेड H2AX अणु होते हैं - जो एक मजबूत सेलुलर प्रतिक्रिया को सक्रिय करने के लिए एकल ब्रेक को सक्षम करता है।

एटैक्सिया-टेलैंगिएक्टेसिया और कैंसर का खतरा

बायैलेलिक पैथोजेनिक जर्मलाइन एटीएम वेरिएंट एटैक्सिया-टेलैंगिएक्टेसिया का कारण बनता है, एक ऑटोसोमल-रिसेसिव विकार जिसमें प्रगतिशील न्यूरोलॉजिकल रोग, प्रतिरक्षा रोग, कैंसर की प्रवृत्ति और चिह्नित रेडियो संवेदनशीलता शामिल है। विकिरण जोखिम और रेडियोथेरेपी योजना के लिए विशेषज्ञ मूल्यांकन की आवश्यकता होती है; किसी वेबसाइट को उस जोखिम को किसी व्यक्ति के लिए पूर्ण नियम में नहीं बदलना चाहिए।

एक विषमयुग्मजी रोगजनक जर्मलाइन एटीएम संस्करण कुछ कैंसर के जोखिम को बढ़ा सकता है, जिसका अनुमान प्रकार और पारिवारिक संदर्भ के अनुसार भिन्न होता है। ट्यूमर दैहिक एटीएम परिवर्तन भी प्राप्त कर सकते हैं। न तो मोनोएलेलिक ट्यूमर वैरिएंट और न ही जीन नाम अकेले पूर्ण एटीएम हानि, समजात-पुनर्संयोजन कमी, प्लैटिनम संवेदनशीलता या PARP-अवरोधक लाभ साबित करता है।

एटीएम द्वारा सेल साइकिल चेकपॉइंट समन्वय

एटीएम एक साथ अलग-अलग फॉस्फोराइलेशन कैस्केड के माध्यम से तीन सेल चक्र चौकियों को सक्रिय करता है। G1/S पर: एटीएम फॉस्फोराइलेट्स CHK2 (Thr68), जो फॉस्फोराइलेट करता है और प्रोटीसोमल गिरावट के लिए CDC25A को लक्षित करता है, CDK2 सक्रियण और S-चरण प्रविष्टि को रोकता है; एटीएम p53 (Ser15) और MDM2 (Ser395) को फॉस्फोराइलेट भी करता है, निरंतर CDK2/CDK4 निषेध के लिए p21 को ट्रांसक्रिप्शनल रूप से प्रेरित करने के लिए p53 को स्थिर करता है। इंट्रा-एस चेकपॉइंट पर: एटीएम फॉस्फोराइलेट्स एनबीएस1 (सेर343) और एसएमसी1 (सेर957/966) देर से शुरू होने वाली फायरिंग को दबाने और रुके हुए प्रतिकृति फोर्क्स की सुरक्षा के लिए; एटीएम फैंकोनी एनीमिया मार्ग के माध्यम से प्रतिकृति कांटा सुरक्षा के लिए FANCD2 को भी सक्रिय करता है। G2/M पर: एटीएम फॉस्फोराइलेट के लिए CHK1/CHK2 को सक्रिय करता है और CDC25B/C को निष्क्रिय करता है, जिससे CDK1-साइक्लिन बी डिफॉस्फोराइलेशन और बिना मरम्मत वाले डीएसबी के साथ माइटोटिक प्रवेश को रोका जा सकता है।

एटीएम-नल कैंसर कोशिकाएं इन चौकियों को बायपास करती हैं और बिना मरम्मत वाले डीएसबी के साथ माइटोसिस में प्रवेश करती हैं, जिससे गुणसूत्रों का गलत पृथक्करण, माइक्रोन्यूक्लियस का गठन और आगे जीनोमिक अस्थिरता होती है। विरोधाभासी रूप से, एटीएम-कमी वाले ट्यूमर में यह चेकपॉइंट बाईपास क्लोनल विकास को तेज करता है और समान घातकता पैदा करने के बजाय अतिरिक्त ऑन्कोजेनिक परिवर्तनों के साथ कोशिकाओं का चयन करता है - जो बताता है कि एटीएम-शून्य ट्यूमर कम क्षति-संवेदन क्षमता के बावजूद आक्रामक क्यों हैं।

एटीएम अवरोधक और एटीएम हानि का चिकित्सीय शोषण

विकिरण और डीएनए-हानिकारक थेरेपी की प्रतिक्रियाओं को बदलने के तरीके के रूप में एटीएम निषेध का अध्ययन किया गया है। एजेंट गुण, केंद्रीय-तंत्रिका-प्रणाली जोखिम, खुराक और ट्यूमर संदर्भ भिन्न होते हैं, इसलिए एक परीक्षण तंत्र को स्थापित उपचार के रूप में या सबूत के रूप में प्रस्तुत नहीं किया जाना चाहिए कि एटीएम-परिवर्तित ट्यूमर प्रतिक्रिया देगा।

एटीएम हानि ने ATR, PARP, WEE1 और अन्य चेकपॉइंट रणनीतियों के अध्ययन को भी प्रेरित किया है, लेकिन एटीएम BRCA-समकक्ष बायोमार्कर नहीं है। परिणाम कैंसर, द्विवार्षिक स्थिति, परख और एजेंट के अनुसार भिन्न होते हैं, और उपसमूह साक्ष्य को सार्वभौमिक सिंथेटिक-घातक संबंध के रूप में प्रस्तुत नहीं किया जाना चाहिए। संयोजन अध्ययन तब तक जांचात्मक होते हैं जब तक कि वर्तमान रोग-विशिष्ट नियामक स्रोत अन्यथा न बताए।

मुख्य बातें

• ·एमआरएन कॉम्प्लेक्स द्वारा डीएसबी का पता लगाने के कुछ सेकंड के भीतर एटीएम सक्रिय हो जाता है, जिससे एकल डीएसबी से सूक्ष्म रूप से दृश्यमान क्षति फोकस उत्पन्न करने के लिए मेगाबेस क्रोमैटिन डोमेन में γH2AX निशान फैल जाते हैं।
• ·एटीएम एक साथ जी1/एस (सीएचके2-सीडीसी25ए-सीडीके2), इंट्रा-एस (एनबीएस1-एसएमसी1), और जी2/एम (सीएचके1/2-सीडीसी25बी/सी-सीडीके1) चौकियों को सक्रिय करता है, सभी चरणों में डीएसबी मरम्मत के साथ सेल चक्र गिरफ्तारी का समन्वय करता है।
• ·बायैलेलिक रोगजनक जर्मलाइन एटीएम वेरिएंट गतिभंग-टेलैंगिएक्टेसिया का कारण बनते हैं; विषमयुग्मजी रोगजनक वेरिएंट में जीन-, वेरिएंट- और परिवार-विशिष्ट विरासत-जोखिम निहितार्थ हो सकते हैं।
• ·एक ट्यूमर एटीएम परिवर्तन अपने आप में बायलॉजिकल हानि, एचआरडी या प्लैटिनम या PARP निषेध के प्रति संवेदनशीलता साबित नहीं करता है।
• ·एटीएम-, एटीआर- और चेकपॉइंट-निर्देशित संयोजन एजेंट- और रोग-विशिष्ट अनुसंधान प्रश्न बने हुए हैं; वर्तमान परीक्षण और नियामक स्रोतों में नैदानिक ​​स्थिति की जाँच की जानी चाहिए।