ATM जीन फ़ंक्शन
एटीएम सेरीन/थ्रेओनीन किनेज़
सिंहावलोकन
एटीएम डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक द्वारा सक्रिय एक मास्टर काइनेज है जो सेल चक्र चौकियों और डीएनए मरम्मत सहित डीएनए क्षति प्रतिक्रिया को समन्वित करने के लिए सैकड़ों सब्सट्रेट्स को फॉस्फोराइलेट करता है।
आणविक तंत्र
तंत्र सारांश
डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक सेर1981 में एमआरएन-कॉम्प्लेक्स-मध्यस्थ ऑटोफॉस्फोराइलेशन के माध्यम से एटीएम को सक्रिय करता है, एटीएम डिमर्स को सक्रिय मोनोमर्स में जारी करता है जो मरम्मत, चेकपॉइंट्स और एपोप्टोसिस को समन्वयित करने के लिए 700 से अधिक सब्सट्रेट्स को फॉस्फोराइलेट करते हैं।
चरण-दर-चरण तंत्र
एमआरएन कॉम्प्लेक्स (एमआरई11 न्यूक्लीज, आरएडी50 एटीपीस, एनबीएस1 एडॉप्टर) द्वारा डीएसबी का कुछ सेकंड के भीतर पता लगाया जाता है। एमआरएन एटीएम की भर्ती करता है और एनबीएस1 के एटीएम-बाइंडिंग मोटिफ के साथ सीधे संपर्क के माध्यम से इसकी काइनेज गतिविधि को उत्तेजित करता है।
एटीएम, सेर1981 (और सेर367, सेर1893) में अंतर-आण्विक ऑटोफॉस्फोराइलेशन से गुजरता है, होमोडीमर संपर्कों को बाधित करता है और सक्रिय एटीएम मोनोमर्स को छोड़ता है जो ब्रेक के किनारे क्रोमेटिन के साथ फैलते हैं।
एटीएम फास्फोराइलेट्स हिस्टोन H2AX को मेगाबेस डोमेन पर सेकंड के भीतर सेर139 (γH2AX) पर ब्रेक फ़्लैंकिंग करता है। γH2AX MDC1 के लिए डॉकिंग प्लेटफ़ॉर्म के रूप में कार्य करता है, जो सकारात्मक फीडबैक लूप में एटीएम भर्ती को बढ़ाता है।
एटीएम सेर1387/सेर1423 पर बीआरसीए1 को फॉस्फोराइलेट करता है, डीएसबी में बीआरसीए1 की भर्ती को बढ़ावा देता है और एस/जी2 चरण में समजात पुनर्संयोजन मरम्मत का समन्वय करता है।
यदि क्षति अपूरणीय है, तो निरंतर एटीएम/सीएचके2 सिग्नलिंग और पी53 सक्रियण क्षतिग्रस्त कोशिका को कोशिका चक्र में फिर से प्रवेश करने की अनुमति देने के बजाय एपोप्टोसिस या बुढ़ापा को बढ़ावा देते हैं।
अपस्ट्रीम रेगुलेटर
एटीएम को सीधे डीएसबी में भर्ती करता है और इसकी काइनेज गतिविधि को उत्तेजित करता है
डीएसबी के बिना आसमाटिक तनाव और प्रतिकृति तनाव के जवाब में एटीएम सक्रिय करें
एसिटिलेट्स एटीएम Lys3016, डीएसबी में पूर्ण किनेज़ सक्रियण के लिए आवश्यक है
डाउनस्ट्रीम लक्ष्य
डीएसबी प्रवर्धन मचान
चेकपॉइंट किनेसे कैस्केड → जी1/एस, इंट्रा-एस, जी2/एम गिरफ्तारी
एचआर मरम्मत की शुरुआत
पी53 स्थिरीकरण → गिरफ्तारी या एपोप्टोसिस
प्रमुख पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन
डिमर व्यवधान; मोनोमेराइजेशन; किनेज़ सक्रियण
सक्रियण के लिए आवश्यक; TIP60 को DSBs पर H4K16ac द्वारा सक्रिय किया जाता है
एटीएम प्रोटीन स्थिरता और गतिविधि आयाम को नियंत्रित करता है
रोग तंत्र
बायैलेलिक पैथोजेनिक जर्मलाइन एटीएम वेरिएंट एटैक्सिया-टेलैंगिएक्टेसिया का कारण बनता है, जिसमें न्यूरोलॉजिक, प्रतिरक्षा और रेडियोसेंसिटिविटी फेनोटाइप और कैंसर का खतरा बढ़ जाता है। विषमयुग्मजी जर्मलाइन और दैहिक ट्यूमर परिवर्तन अलग-अलग प्रश्न उठाते हैं। एटीएम की हानि चेकपॉइंट सिग्नलिंग को प्रभावित करती है और इसका अध्ययन एटीआर, PARP और डीएनए-हानिकारक रणनीतियों के साथ किया जा रहा है, लेकिन नैदानिक संवेदनशीलता एक समान नहीं है और एटीएम की स्थिति को BRCA1/2 की कमी के बराबर नहीं माना जाना चाहिए।
डेटाबेस संदर्भ
प्रमुख रास्ते
- ·डीएनए क्षति प्रतिक्रिया
- ·एटीएम सिग्नलिंग मार्ग
- ·सेल चक्र चेकपॉइंट
- ·सजातीय पुनर्संयोजन
रोग संघ
- ·गतिभंग-टेलैंगिएक्टेसिया
- ·स्तन कैंसर की प्रवृत्ति
- ·क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया
अनुसंधान गतिविधि
ATM एक सक्रिय रूप से अध्ययन किया गया लक्ष्य है: के बारे में 75+ इसका उल्लेख करने वाले क्लिनिकल परीक्षण वर्तमान में क्लिनिकलट्रायल्स.जीओवी पर भर्ती किए जा रहे हैं। परीक्षण गतिविधि अनुसंधान रुचि को दर्शाती है, सिद्ध लाभ को नहीं - डिज़ाइन, समापन बिंदु और आबादी व्यापक रूप से भिन्न होती है।
एटीएम परीक्षणों को ट्रैक करें
हर दिन नए और परिवर्तित ऑन्कोलॉजी परीक्षण, सरल भाषा में संक्षेपित किए जाते हैं।
कार्यात्मक भागीदार
के बारे में सामान्य प्रश्न ATM
एटीएम क्या करता है?
एटीएम एक मास्टर सेरीन/थ्रेओनीन काइनेज है जो एमआरएन कॉम्प्लेक्स (एमआरई11-आरएडी50-एनबीएस1) के माध्यम से डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक द्वारा सक्रिय होता है। एक बार सक्रिय होने पर, यह एक साथ डीएनए मरम्मत मार्गों को सक्रिय करने और कोशिका चक्र चौकियों को लागू करने के लिए H2AX, CHK2, BRCA1 और p53 सहित सैकड़ों सब्सट्रेट्स को फॉस्फोराइलेट करता है।
एटीएम म्यूटेशन से कौन सी बीमारी होती है?
जर्मलाइन एटीएम उत्परिवर्तन गतिभंग-टेलैंगिएक्टेसिया (ए-टी) का कारण बनता है, एक दुर्लभ ऑटोसोमल रिसेसिव सिंड्रोम है जो प्रगतिशील अनुमस्तिष्क गतिभंग, ओकुलोक्यूटेनियस टेलैंगिएक्टेसियास, प्रतिरक्षा की कमी, विकिरण अतिसंवेदनशीलता और नाटकीय रूप से बढ़े हुए कैंसर के खतरे - विशेष रूप से लिम्फोमा और ल्यूकेमिया की विशेषता है।
कैंसर में एटीएम की क्या भूमिका है?
दैहिक एटीएम उत्परिवर्तन ~15% क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया, मेंटल सेल लिंफोमा और प्रोस्टेट कैंसर में होते हैं। एटीएम की हानि डीएनए क्षति प्रतिक्रिया को बाधित करती है, जिससे कोशिकाओं को उत्परिवर्तन जमा करने की अनुमति मिलती है और डीएनए-हानिकारक कीमोथेरेपी और PARP अवरोधकों के प्रति ट्यूमर भी संवेदनशील हो जाता है।
एटीएम पी53 को कैसे सक्रिय करता है?
एटीएम फॉस्फोराइलेट्स पी53 को सेरीन-15 पर, एमडीएम2 के साथ इसकी अंतःक्रिया को बाधित करता है और यूबिकिटिन-मध्यस्थता क्षरण को रोकता है। एटीएम सीएचके2 को फॉस्फोराइलेट भी करता है, जो सेरीन-20 फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से पी53 स्थिरीकरण को मजबूत करता है। यह काइनेज रिले डीएनए क्षति के कुछ ही मिनटों के भीतर तीव्र, मजबूत पी53 सक्रियण सुनिश्चित करता है।