POLE और POLD1 प्रूफरीडिंग उत्परिवर्तन: अल्ट्राम्यूटेटेड ट्यूमर

प्रूफरीडिंग क्या करती है

प्रतिकृति के दौरान, डीएनए पोलीमरेज़ एप्सिलॉन (POLE) और डेल्टा (POLD1) अग्रणी और पिछड़े स्ट्रैंड को संश्लेषित करते हैं। जब कोई गलत आधार जोड़ा जाता है, तो पोलीमरेज़ प्राइमर टर्मिनस को उसके 3' से 5' एक्सोन्यूक्लिज़ साइट में स्थानांतरित कर सकता है और जारी रखने से पहले त्रुटि को बढ़ा सकता है। यह अंतर्निहित सुधार प्रतिकृति त्रुटि दर को परिमाण के लगभग दो आदेशों तक कम कर देता है।

एक्सोन्यूक्लिज़-डोमेन मिसेंस परिवर्तन जैसे कि POLE P286R या V411L, और POLD1 S478N, संश्लेषण को रोके बिना उस सुधार को ख़राब कर देते हैं। त्रुटियां पूरे जीनोम में जमा हो जाती हैं, जिससे ट्यूमर का निर्माण होता है जिसे अक्सर 'अल्ट्राम्यूटेटेड' के रूप में वर्णित किया जाता है - उत्परिवर्तन की गिनती बेमेल-मरम्मत-कमी वाले ट्यूमर से काफी ऊपर होती है।

एक विशिष्ट उत्परिवर्तनीय हस्ताक्षर

प्रूफरीडिंग हानि एक विशिष्ट पैटर्न छोड़ती है: टीसीटी साइटों पर सी>ए परिवर्तन की एक मजबूत अधिकता और टीसीजी साइटों पर सी>टी परिवर्तन। यह हस्ताक्षर जीनोम या एक्सोम विश्लेषण द्वारा पता लगाया जा सकता है और अनिश्चित महत्व के आकस्मिक एक्सोन्यूक्लिज़-डोमेन संस्करण से वास्तविक ड्राइवर पोल परिवर्तन को अलग करने में मदद करता है।

क्योंकि एक्सोन्यूक्लिज़ डोमेन के बाहर एक यात्री POLE संस्करण इस पैटर्न का उत्पादन नहीं करता है, रिपोर्ट किए गए वैरिएंट स्थान और किसी भी हस्ताक्षर विश्लेषण को केवल जीन नाम को सूचनात्मक मानने के बजाय एक साथ पढ़ा जाना चाहिए।

जर्मलाइन बनाम दैहिक निष्कर्ष

जर्मलाइन एक्सोन्यूक्लिज़-डोमेन वेरिएंट पोलीमरेज़-प्रूफरीडिंग-संबंधित पॉलीपोसिस का कारण बनता है, जो कोलोरेक्टल पॉलीप्स और कैंसर और एंडोमेट्रियल और अन्य ट्यूमर से जुड़ी एक दुर्लभ प्रमुख स्थिति है। इसलिए एक जर्मलाइन परिणाम का रिश्तेदारों पर प्रभाव पड़ता है और आनुवंशिकी मूल्यांकन की आवश्यकता होती है।

एक दैहिक-केवल पोल ड्राइवर, जो एंडोमेट्रियल और कोलोरेक्टल कैंसर के उपसमूह में आम है, ट्यूमर का वर्णन करता है और अपने आप में वंशानुगत स्थिति का संकेत नहीं देता है। दोनों में अंतर करने के लिए आमतौर पर युग्मित सामान्य ऊतक परीक्षण की आवश्यकता होती है।

व्याख्या के लिए भेद क्यों मायने रखता है

अल्ट्राम्यूटेटेड ट्यूमर कई अनुमानित नियोएंटीजन उत्पन्न करते हैं, और POLE-चालक एंडोमेट्रियल कैंसर की अक्सर एक अनुकूल आणविक उपसमूह के रूप में चर्चा की जाती है। वह जनसंख्या-स्तरीय अवलोकन एक व्यक्तिगत उपचार निर्देश नहीं है, और परीक्षण और नियामक संदर्भ अभी भी लागू होता है।

लक्षित पैनलों से टीएमबी मान अत्यधिक उच्च स्तर पर अविश्वसनीय हो सकते हैं, इसलिए एक अल्ट्राम्यूटेटेड परिणाम को व्यापक परख और उत्परिवर्तनीय हस्ताक्षर के साथ सहसंबंध के साथ पुष्टि की आवश्यकता हो सकती है।

अल्ट्राम्यूटेटेड परिणाम का उपयोग कैसे किया जाता है

एंडोमेट्रियल कैंसर में, एक पुष्टिकृत रोगजनक POLE एक्सोन्यूक्लिज़-डोमेन उत्परिवर्तन चार आणविक उपसमूहों में से एक को परिभाषित करता है और लगातार उत्कृष्ट परिणामों से जुड़ा होता है, इस हद तक कि प्रारंभिक चरण POLE-उत्परिवर्ती रोग के लिए डी-एस्केलिंग सहायक उपचार का अध्ययन किया जा रहा है। यह स्थापित अभ्यास के बजाय एक शोध दिशा है, और यह विशेष रूप से वास्तविक एक्सोन्यूक्लिज़-डोमेन ड्राइवरों पर लागू होता है, किसी POLE संस्करण पर नहीं।

सभी प्रकार के ट्यूमर में, प्रूफरीडिंग-कमी वाले कैंसर का बहुत अधिक नियोएंटीजन लोड होता है, यही कारण है कि प्रतिरक्षा-चेकपॉइंट नाकाबंदी के साथ-साथ उनकी चर्चा की जाती है, और कुछ ने तब भी प्रतिक्रिया दी है, जहां मानक ट्यूमर-उत्परिवर्तन-बोझ सीमाएं स्पष्ट रूप से पूरी नहीं हुई थीं। तंत्र और इम्युनोजेनेसिटी के बीच संबंध नियोएंटीजन और ट्यूमर-उत्परिवर्तन-बोझ गाइड में विकसित किया गया है।

मुख्य बातें

• ·POLE और POLD1 प्रूफरीडिंग हानि बहुत अधिक, जीनोम-व्यापी उत्परिवर्तन गणना उत्पन्न करती है।
• ·वैरिएंट का एक्सोन्यूक्लिज़-डोमेन स्थान और इसके उत्परिवर्तनीय हस्ताक्षर गाइड व्याख्या।
• ·जर्मलाइन और सोमैटिक पोल निष्कर्ष अलग-अलग सवालों के जवाब देते हैं और उन्हें युग्मित सामान्य परीक्षण की आवश्यकता हो सकती है।