टीपी53, आरबी1, सीडीकेएन2ए और एमडीएम2: ट्यूमर-दबाने वाले मार्गों की तुलना

दो कनेक्टेड सिस्टम, एक रैखिक मार्ग नहीं

आरबी प्रणाली उत्तर देती है कि क्या किसी कोशिका को जी1 प्रतिबंध बिंदु को पार करना चाहिए और डीएनए प्रतिकृति के लिए प्रतिबद्ध होना चाहिए। माइटोजेनिक सिग्नलिंग साइक्लिन डी-सीडीके4/6 कॉम्प्लेक्स को सक्रिय करता है, जो आरबी-परिवार प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करता है और ई2एफ-निर्भर एस-चरण प्रतिलेखन की अनुमति देता है। CDKN2A द्वारा एन्कोड किया गया p16INK4a, CDK4/6 को रोकता है और इसलिए RB को सक्रिय रखने में मदद करता है।

पी53 प्रणाली तनाव के इर्द-गिर्द व्यवस्थित है। डीएनए क्षति, ऑन्कोजीन सक्रियण और अन्य संकेत पी53 को स्थिर कर सकते हैं, जो तब गिरफ्तारी, मरम्मत, बुढ़ापा या एपोप्टोसिस में शामिल जीन के प्रतिलेखन को बदल देता है। एमडीएम2 पी53 बहुतायत और गतिविधि को सीमित करता है, जबकि पी14एआरएफ-दूसरा सीडीकेएन2ए उत्पाद-ऑन्कोजेनिक-तनाव संदर्भों में एमडीएम2 को रोक सकता है। प्रणालियाँ कोशिका-चक्र नियंत्रण पर प्रतिच्छेद करती हैं लेकिन जैविक रूप से भिन्न रहती हैं।

टीपी53: परिणाम की व्याख्या वैरिएंट क्लास द्वारा की जानी चाहिए

एक टीपी53 मिसेंस हॉटस्पॉट कम डीएनए बाइंडिंग के साथ एक स्थिर प्रोटीन का उत्पादन कर सकता है और, कुछ संदर्भों में, वाइल्ड-टाइप पी53 पर एक प्रमुख-नकारात्मक प्रभाव डाल सकता है। एक बकवास, फ़्रेमशिफ्ट या ब्याह परिवर्तन प्रोटीन को कम या समाप्त कर सकता है। हेटेरोज़ायोसिटी का विलोपन और प्रतिलिपि-तटस्थ हानि फिर से अलग-अलग एलील कॉन्फ़िगरेशन बनाती है। इन्हें एक सार्वभौमिक 'पी53-नकारात्मक' स्थिति में नहीं समेटा जाना चाहिए।

एक रोगजनक जर्मलाइन टीपी53 वैरिएंट ली-फ्रामेनी सिंड्रोम से जुड़े विरासत-जोखिम वाले प्रश्न उठाता है; केवल-ट्यूमर टीपी53 का पता लगाना आम तौर पर एक दैहिक बायोमार्कर होता है और यह अपने आप में वंशानुगत सिंड्रोम का निदान नहीं करता है। p53 इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री पैथोलॉजी व्याख्या का समर्थन कर सकती है लेकिन हर जीनोटाइप की पहचान नहीं कर सकती है। मूल रिपोर्ट, नमूना और रोगाणु-बनाम-दैहिक संदर्भ इसलिए जीन प्रतीक के बगल में हैं।

आरबी1: डाउनस्ट्रीम प्रतिबंध-बिंदु प्रभावकार

हाइपोफॉस्फोराइलेटेड पीआरबी एक्टिवेटर ई2एफ प्रोटीन को बांधता है और क्रोमैटिन नियामकों को भर्ती करता है जो एस-चरण जीन को दबाते हैं। जैसे ही कोशिकाएं चक्र में प्रवेश करती हैं, साइक्लिन-सीडीके फॉस्फोराइलेशन आरबी-परिवार नियंत्रण को बदल देता है। Biallelic RB1 हानि इस डाउनस्ट्रीम प्रभावकारक को हटा देती है; इसलिए CDK4/6 के अपस्ट्रीम निषेध में कोई कार्यात्मक पीआरबी न रहने पर आरबी-मध्यस्थता गिरफ्तारी को बहाल करने की क्षमता कम हो सकती है।

वह तंत्र एकल कॉपी-नंबर कॉल से उपचार निर्णय का अनुमान लगाने की अनुमति नहीं देता है। क्लोनलिटी, परख विधि, प्रोटीन अभिव्यक्ति, संबंधित पॉकेट प्रोटीन की स्थिति और ट्यूमर-विशिष्ट साक्ष्य सभी मायने रखते हैं। RB1 एक साधारण चालू/बंद G1 स्विच से परे भेदभाव, गुणसूत्र स्थिरता और अन्य प्रक्रियाओं में भी योगदान देता है।

सीडीकेएन2ए एक ब्रिज है क्योंकि यह दो प्रोटीनों को एनकोड करता है

CDKN2A p16INK4a और p14ARF को एन्कोड करने के लिए विभिन्न प्रथम एक्सॉन और रीडिंग फ़्रेम का उपयोग करता है। p16INK4a CDK4/6 को बांधता है और RB ब्रेक को सपोर्ट करता है। p14ARF, p53-MDM2 सिस्टम के साथ इंटरैक्ट करता है। एक व्यापक 9p21 विलोपन दोनों उत्पादों और कभी-कभी पड़ोसी जीन को हटा सकता है, जबकि प्रमोटर मिथाइलेशन या अनुक्रम संस्करण उन्हें अलग तरह से प्रभावित कर सकता है।

यह जीनोमिक व्यवस्था बताती है कि परिवर्तन प्रकार के बिना 'सीडीकेएन2ए हानि' वाक्यांश अधूरा क्यों है। यह यह भी बताता है कि CDKN2A को केवल p53 या RB पाथवे को क्यों नहीं सौंपा जा सकता है: लोकस बिना किसी साझा अमीनो-एसिड अनुक्रम के अलग-अलग प्रोटीन के माध्यम से दोनों को जोड़ता है।

एमडीएम2 एक ऑन्कोजेनिक नियामक है, ट्यूमर दबाने वाला नहीं

एमडीएम2 पी53 ट्रांसएक्टिवेशन डोमेन को बांधता है, पी53 सर्वव्यापीकरण को बढ़ावा देता है और पी53-निर्भर ट्रांसक्रिप्शन को सीमित करता है। इसलिए एमडीएम2 प्रवर्धन टीपी53 कोडिंग अनुक्रम को बदले बिना वाइल्ड-टाइप पी53 प्रोग्राम को दबा सकता है। पी53 एमडीएम2 प्रतिलेखन को भी सक्रिय करता है, एक नकारात्मक-प्रतिक्रिया लूप बनाता है जो आम तौर पर तनाव प्रतिक्रिया को समाप्त करने में मदद करता है।

एक एमडीएम2-अवरोधक परिकल्पना आम तौर पर कार्यात्मक पी53 को बनाए रखने पर निर्भर करती है; यह प्रत्येक उत्परिवर्ती-पी53 प्रोटीन की मरम्मत का एक तरीका नहीं है। नैदानिक ​​साक्ष्य, विषाक्तता और नियामक स्थिति एजेंट- और रोग-विशिष्ट हैं। तुलना यंत्रवत रूप से उपयोगी है क्योंकि टीपी53 परिवर्तन और एमडीएम2 प्रवर्धन विभिन्न आणविक घटनाओं के माध्यम से कम पी53 आउटपुट पर एकत्रित हो सकते हैं।

इन परिणामों को एक साथ कैसे पढ़ें

परिवर्तन प्रकार और एलील अवस्था से शुरू करें, फिर पूछें कि कौन सा प्रोटीन उत्पादन प्रभावित होता है। टीपी53 उत्परिवर्तन, आरबी1 बायैलेलिक हानि, सीडीकेएन2ए विलोपन और एमडीएम2 प्रवर्धन विनिमेय नहीं हैं, भले ही ये सभी कोशिका-चक्र पलायन को बढ़ावा देते हों। सह-परिवर्तन दोनों प्रणालियों को प्रभावित कर सकते हैं और एकल आरंभिक घटना के बजाय क्लोनल विकास को प्रतिबिंबित कर सकते हैं।

अगला ट्यूमर जीव विज्ञान को वंशानुगत जोखिम से अलग करें। टीपी53 और आरबी1 वंशानुगत सिंड्रोम में शामिल हो सकते हैं जब एक रोगजनक प्रकार जर्मलाइन होता है, जबकि अधिकांश ट्यूमर निष्कर्ष प्राप्त होते हैं। केवल-ट्यूमर पैनल स्वचालित रूप से वंशानुक्रम स्थापित नहीं करता है। अंत में, ट्यूमर-विशिष्ट साक्ष्य के अंदर उपचार विवरण रखें; मार्ग तर्क एक परिकल्पना उत्पन्न कर सकता है लेकिन किसी व्यक्ति के लिए लाभ स्थापित नहीं कर सकता।

मुख्य बातें

• ·टीपी53 तनाव प्रतिक्रियाओं का समन्वय करता है; RB1 सीधे E2F-निर्भर कोशिका-चक्र प्रविष्टि को रोकता है।
• ·CDKN2A सिस्टम को दो अलग-अलग प्रोटीनों के माध्यम से जोड़ता है: p16INK4a और p14ARF।
• ·एमडीएम2 पी53 का एक ऑन्कोजेनिक नकारात्मक नियामक है, ट्यूमर दबाने वाला नहीं।
• ·परिवर्तन प्रकार, एलील अवस्था, नमूना और ट्यूमर वंशावली एक सामान्य 'मार्ग परिवर्तित' लेबल से अधिक मायने रखती है।
• ·ट्यूमर-केवल और जर्मलाइन निष्कर्ष अलग-अलग प्रश्नों का उत्तर देते हैं, और मार्ग तंत्र स्वयं उपचार लाभ स्थापित नहीं करता है।