एमईके-ईआरके फीडबैक: एमएपीके मार्ग को अवरुद्ध करना आसान क्यों नहीं है

फीडबैक वायरिंग

सक्रिय ईआरके पाथवे फ्लक्स को कम करने के लिए कई अपस्ट्रीम घटकों को फॉस्फोराइलेट करता है: यह सीधे आरएएफ को रोकता है, आरएएस सक्रियण को कमजोर करने के लिए एडाप्टर एसओएस को फॉस्फोराइलेट करता है, और डीयूएसपी फॉस्फेटेस और स्प्राउटी प्रोटीन को प्रेरित करता है जो सिग्नलिंग को और कुंद कर देता है।

एक सामान्य सेल में यह ईआरके आउटपुट को एक संकीर्ण बैंड के भीतर रखता है। सक्रिय उत्परिवर्तन वाले ट्यूमर में, फीडबैक पहले से ही लगा हुआ है, मार्ग को उच्च लेकिन स्व-सीमित स्तर पर रखता है।

जब आप एक अवरोधक जोड़ते हैं तो क्या होता है

एक एमईके या ईआरके अवरोधक ईआरके गतिविधि को कम करता है, जो नकारात्मक प्रतिक्रिया जारी करता है। अपस्ट्रीम, आरएएस और आरएएफ अधिक सक्रिय हो जाते हैं, रिसेप्टर सिग्नलिंग बढ़ जाती है, और मार्ग अपने पिछले आउटपुट की ओर वापस चला जाता है।

परिणाम आंशिक और अक्सर क्षणिक दमन होता है, जब तक कि फीडबैक लूप को भी संबोधित नहीं किया जाता है, तब तक मार्ग गतिविधि घंटों से लेकर दिनों तक बढ़ती रहती है।

संयोजन क्यों मदद करते हैं

बीआरएफ अवरोधक को एमईके अवरोधक के साथ मिलाने से मार्ग दो बिंदुओं पर दब जाता है और प्रतिक्रिया-संचालित रिबाउंड में देरी होती है, यही कारण है कि बीआरएफ प्लस एमईके निषेध अकेले बीआरएफ वी600-उत्परिवर्ती मेलेनोमा में बीआरएफ निषेध से बेहतर प्रदर्शन करता है।

बीआरएफ वी600-उत्परिवर्ती कोलोरेक्टल कैंसर में एक ईजीएफआर एंटीबॉडी जोड़ने से ईजीएफआर की प्रतिक्रिया पुनर्सक्रियन होती है, जो उस ऊतक में प्रमुख है और अकेले दिए गए बीआरएफ अवरोध को कुंद कर देता है।

फीडबैक और गैर-वी600 उत्परिवर्तन

कक्षा 3 बीआरएफ म्यूटेंट, जो किनेज़-बाधित हैं, वास्तव में अपस्ट्रीम आरएएस गतिविधि और आरटीके सिग्नलिंग पर निर्भर करते हैं, इसलिए प्रतिक्रिया से राहत देने से उनकी सिग्नलिंग खराब हो सकती है। यह एक कारण है कि बीआरएफ़ उत्परिवर्तन वर्गों के बीच दवा रणनीतियाँ भिन्न होती हैं।

ऊर्ध्वाधर अवरोध, एक साथ कई स्तरों पर मार्ग को मारना, सामान्य सिद्धांत है जो इस जीव विज्ञान से उभरा है।

व्याख्या नोट्स

फीडबैक बायोलॉजी के कारण रिपोर्ट पर एमएपीके-पाथवे परिवर्तन केवल एकल-दवा संवेदनशीलता में तब्दील नहीं होता है; ऊतक संदर्भ और उत्परिवर्तन वर्ग प्रतिक्रिया को आकार देते हैं।

आरएएफ-डिमर इनहिबिटर और ईआरके इनहिबिटर सहित नए एजेंट आंशिक रूप से फीडबैक पुनर्सक्रियन के प्रति कम संवेदनशील होने के लिए डिज़ाइन किए गए हैं।

मुख्य बातें

• ·ईआरके आरएएफ, एसओएस और आरएएस सक्रियण को बाधित करने और डीयूएसपी और स्प्राउटी को प्रेरित करने के लिए वापस फ़ीड करता है।
• ·एमईके या ईआरके अवरोधक इस फीडबैक को राहत देते हैं, जिससे अपस्ट्रीम पुनर्सक्रियण और रिबाउंड होता है।
• ·कोलोरेक्टल कैंसर में बीआरएफ प्लस एमईके, और बीआरएफ प्लस ईजीएफआर, प्रति प्रतिक्रिया और बेहतर काम करते हैं।
• ·फीडबैक प्रभाव बीआरएफ़ उत्परिवर्तन वर्ग के अनुसार भिन्न होते हैं, जो दवा की पसंद को आकार देते हैं।