बीआरएफ इनहिबिटर्स द्वारा आरएएफ डिमराइजेशन और पैराडॉक्सिकल एक्टिवेशन

आरएएफ एक डिमर के रूप में काम करता है

आरएएफ किनेसेस (एआरएएफ, बीआरएफ, सीआरएएफ) को आरएएस-जीटीपी द्वारा झिल्ली पर सक्रिय किया जाता है, जो उन्हें डिमर्स में जोड़े में बढ़ावा देता है। एक डिमर के भीतर, एक प्रोटोमर दूसरे पर ऐलोस्टेरिकल रूप से स्विच करता है।

बीआरएफ वी600ई एक अपवाद है: यह एक मोनोमर के रूप में सक्रिय है और इसे आरएएस या डिमराइजेशन की आवश्यकता नहीं है, यही कारण है कि इसे वी600ई ट्यूमर में सफाई से लक्षित किया जा सकता है।

विरोधाभास

पहली पीढ़ी के बीआरएफ अवरोधक आरएएफ डिमर के एक प्रोटोमर को बांधते हैं और, नकारात्मक सहकारिता के माध्यम से, वास्तव में दवा-मुक्त साथी की गतिविधि को बढ़ाते हैं। उच्च आरएएस-जीटीपी वाले सेल में, जैसे कि आरएएस-उत्परिवर्ती सेल में, बहुत सारे आरएएफ डिमर होते हैं, इसलिए शुद्ध प्रभाव ईआरके सिग्नलिंग में वृद्धि होती है।

चिकित्सकीय रूप से यह एकल-एजेंट बीआरएफ अवरोधकों पर रोगियों में त्वचीय स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा और केराटोकेन्थोमा के विकास के रूप में प्रकट होता है, जो त्वचा कोशिकाओं में पहले से मौजूद आरएएस उत्परिवर्तन द्वारा संचालित होता है।

नॉन-वी600 और फ्यूजन बीआरएफ के परिणाम

क्लास 2 बीआरएफ म्यूटेंट और बीआरएफ फ्यूजन डिमर के रूप में सिग्नल करते हैं, और क्लास 3 म्यूटेंट अपस्ट्रीम आरएएस द्वारा संचालित सीआरएएफ डिमर पर निर्भर करते हैं। पहली पीढ़ी के अवरोधक इनके ख़िलाफ़ ख़राब रूप से प्रभावी हैं, या विरोधाभासी रूप से सक्रिय हैं।

यह एक प्रमुख कारण है कि बीआरएफ परिवर्तनों को गैर-वी600 समूहों के लिए अलग-अलग या कोई लक्षित विकल्प नहीं होने के कारण वर्गों में विभाजित किया गया है।

नए अवरोधक डिज़ाइन

MEK अवरोधक जोड़ने से विरोधाभास कम हो जाता है और माध्यमिक त्वचा कैंसर कम हो जाता है, जो अब BRAF-अवरोधक थेरेपी के साथ मानक है। पैराडॉक्स-ब्रेकर और पैन-आरएएफ डिमर अवरोधकों को दोनों प्रोटोमर्स को बांधने या सक्रिय संरचना को प्रेरित करने से बचने के लिए डिज़ाइन किया गया है।

इनका लक्ष्य आरएएफ लक्ष्यीकरण को कक्षा 2 और 3 म्यूटेंट और बीआरएफ फ्यूजन तक विस्तारित करना है, और कई नैदानिक ​​​​विकास में हैं।

व्याख्या नोट्स

एक BRAF परिवर्तन रिपोर्ट में सटीक परिवर्तन निर्दिष्ट होना चाहिए; उपलब्ध दवाओं के संबंध में V600E गैर-V600 उत्परिवर्तन और संलयन से बहुत अलग व्यवहार करता है।

आरएएस उत्परिवर्तन विरोधाभासी मार्ग सक्रियण के कारण एकल-एजेंट पहली पीढ़ी के बीआरएफ अवरोधक का उपयोग न करने का एक कारण है।

मुख्य बातें

• ·आरएएफ किनेसेस सिग्नल डिमर के रूप में; BRAF V600E एक अपवाद है जो मोनोमर के रूप में काम करता है।
• ·पहली पीढ़ी के बीआरएफ अवरोधक आरएएस-उत्परिवर्ती कोशिकाओं में ईआरके को सक्रिय करते हुए, पार्टनर प्रोटोमर को सक्रिय करते हैं।
• ·यह द्वितीयक त्वचा ट्यूमर का कारण बनता है और दवाओं को गैर-वी600 बीआरएफ के लिए अनुपयुक्त बनाता है।
• ·एमईके-अवरोधक संयोजन और विरोधाभास-ब्रेकर अवरोधक समस्या का समाधान करते हैं।