एनएफ1 और न्यूरोफाइब्रोमिन: आरएएस पर एक ब्रेक

आरएएस-जीएपी के रूप में न्यूरोफाइब्रोमिन

आरएएस प्रोटीन तब सक्रिय होते हैं जब जीटीपी से बंधे होते हैं और जब जीटीपी जीडीपी में हाइड्रोलाइज्ड होता है तो निष्क्रिय होते हैं। आरएएस अपने आप धीरे-धीरे जीटीपी को हाइड्रोलाइज करता है; GTPase-सक्रिय प्रोटीन (GAPs) परिमाण के क्रम से इसे गति देते हैं।

अधिकांश कोशिकाओं में न्यूरोफाइब्रोमिन दो मुख्य आरएएस-जीएपी में से एक है। जब यह खो जाता है, तो RAS अपनी GTP-बाउंड सक्रिय स्थिति में लंबे समय तक रहता है, RAF-MEK-ERK और कुछ हद तक PI3K के माध्यम से सिग्नलिंग बढ़ाता है।

न्यूरोफाइब्रोमैटोसिस प्रकार 1

जर्मलाइन लॉस-ऑफ-फंक्शन एनएफ1 वेरिएंट न्यूरोफाइब्रोमैटोसिस टाइप 1 का कारण बनता है, जिसमें कैफ़े-औ-लाइट मैक्यूल्स, त्वचीय और प्लेक्सिफ़ॉर्म न्यूरोफाइब्रोमास, ऑप्टिक पाथवे ग्लिओमास, सीखने में अंतर और घातक परिधीय तंत्रिका शीथ ट्यूमर और कुछ ल्यूकेमिया का खतरा बढ़ जाता है।

अन्य ट्यूमर-दबाने वाले सिंड्रोमों की तरह, ट्यूमर वहां उत्पन्न होते हैं जहां दूसरा एनएफ1 एलील भी नष्ट हो जाता है।

छिटपुट कैंसर में एनएफ1 हानि

दैहिक एनएफ1 निष्क्रियता मेलेनोमा (बीआरएफ- और एनआरएएस-उत्परिवर्ती मेलेनोमा से एक अलग उपप्रकार), ग्लियोब्लास्टोमा, फेफड़े के एडेनोकार्सिनोमा, डिम्बग्रंथि कैंसर और अन्य में बार-बार होती है।

क्योंकि एनएफ1 हानि आरएएस उत्परिवर्तन के समान मार्ग को सक्रिय करती है, इन ट्यूमर को अक्सर अनुसंधान उद्देश्यों के लिए आरएएस-मार्ग-परिवर्तित कैंसर के साथ समूहीकृत किया जाता है, हालांकि एनएफ1 हानि का विश्वसनीय रूप से पता लगाना कठिन होता है।

परिणाम को लक्षित करना

खोए हुए ट्यूमर दमनकर्ता को बहाल करने का कोई तरीका नहीं है, इसलिए उपचार डाउनस्ट्रीम मार्ग को लक्षित करता है। एमईके अवरोधक सेलुमेटिनिब को न्यूरोफाइब्रोमैटोसिस प्रकार 1 वाले बच्चों में रोगसूचक, निष्क्रिय प्लेक्सिफ़ॉर्म न्यूरोफाइब्रोमा के लिए अनुमोदित किया गया है।

एनएफ1-उत्परिवर्ती कैंसर में, एमईके निषेध ने कुछ सेटिंग्स में गतिविधि दिखाई है, लेकिन आम तौर पर सक्रिय काइनेज उत्परिवर्तन को लक्षित करने की तुलना में एकल एजेंट के रूप में कम प्रभावी होता है, और संयोजनों का पता लगाया जा रहा है।

व्याख्या नोट्स

एनएफ1 एक बहुत बड़ा जीन है जिसमें कई संभावित हानि-कार्य वाले वेरिएंट और स्यूडोजेन हैं, इसलिए वास्तविक निष्क्रियता, विशेष रूप से कॉपी लॉस और स्प्लिस वेरिएंट को कॉल करने के लिए एक सक्षम परख की आवश्यकता होती है।

ट्यूमर में दैहिक एनएफ1 परिवर्तन अपने आप में न्यूरोफाइब्रोमैटोसिस प्रकार 1 का संकेत नहीं देता है; यह चिकित्सकीय रूप से किया गया एक जर्मलाइन निदान है।

मुख्य बातें

• ·न्यूरोफाइब्रोमिन आरएएस जीटीपी हाइड्रोलिसिस को तेज करता है; इसे खोने से आरएएस सक्रियण लम्बा हो जाता है।
• ·जर्मलाइन एनएफ1 हानि तंत्रिका-म्यान ट्यूमर और ग्लिओमास के साथ न्यूरोफाइब्रोमैटोसिस प्रकार 1 का कारण बनती है।
• ·दैहिक एनएफ1 हानि मेलेनोमा, ग्लियोब्लास्टोमा, फेफड़े और अन्य कैंसर में आरएएस-एमएपीके को सक्रिय करती है।
• ·MEK निषेध (सेलुमेटिनिब) प्लेक्सिफ़ॉर्म न्यूरोफाइब्रोमा का इलाज करता है; कैंसर की गतिविधि अधिक परिवर्तनशील है।