林奇综合症：肿瘤筛查与种系确认

两个不同的问题

肿瘤筛查询问癌症是否表现出错配修复缺陷的迹象。种系测试询问该人是否携带遗传性致病变异，这可以解释这种缺陷并带来终生风险。

第一个是在肿瘤上进行的，现在在结直肠癌和子宫内膜癌中几乎普遍存在；第二种是在适当的咨询和同意后，对正常 DNA（通常是血液或唾液）进行检测。

肿瘤筛查的工作原理

两种方法通常一起使用。免疫组织化学检查肿瘤细胞中是否存在四种错配修复蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）。分子微卫星不稳定性测试寻找修复失败时累积的重复 DNA 的长度变化。

显示蛋白质丢失或高度微卫星不稳定性的肿瘤被描述为错配修复缺陷。这是触发进一步措施的筛查阳性结果。

为什么缺乏症与林奇综合症不同

大多数错配修复缺陷型结直肠癌是散发性的，是由 MLH1 基因通过启动子甲基化获得性沉默引起的，通常伴随着 BRAF V600E 突变。这些都不是遗传的。

因此，MLH1 甲基化和 BRAF 的反射测试用于将可能散发的病例与需要种系测试的病例进行分类。具有不明原因的蛋白质丢失或 MSH2、MSH6 或 PMS2 丢失的肿瘤更有可能反映林奇综合征。

确认诊断

错配修复基因的种系测试以及 EPCAM 的沉默 MSH2 特定缺失的种系测试用于确认林奇综合征。小组测试还可以揭示根本原因是完全不同的易感基因。

一些患者具有双等位体细胞（仅肿瘤）错配修复基因突变，这解释了这种缺陷，但没有遗传风险。将其与林奇综合征区分开可能需要配对肿瘤和种系分析。

解释说明

错配修复缺陷或微卫星不稳定性高的肿瘤结果本身就具有治疗相关性，因为它可以表明免疫检查点抑制剂的益处，但这与遗传风险问题是分开的。

只有经确认的种系致病变异才会建立林奇综合征并推动监测和家庭检测建议。

要点

• ·肿瘤筛查（免疫组织化学、微卫星不稳定性）标记可能存在林奇综合征。
• ·大多数缺陷性结直肠癌是散发性的，源自 BRAF V600E 的 MLH1 甲基化。
• ·需要对正常 DNA 进行种系检测才能确认林奇综合征。
• ·肿瘤缺陷有其自身的治疗相关性，与遗传风险无关。