CHEK2 et risque de cancer : un gène à pénétrance modérée

CHEK2 dans la réponse aux dommages à l'ADN

La CHK2 kinase est activée par ATM après cassure double brin de l'ADN. Il phosphoryle des cibles telles que les phosphatases CDC25, BRCA1 et p53, contribuant ainsi aux points de contrôle du cycle cellulaire, à la réparation de l'ADN et à l'apoptose.

La perte de la fonction CHK2 affaiblit légèrement la réponse aux dommages plutôt que de la supprimer, ce qui correspond au risque modéré de cancer que confèrent les variantes pathogènes.

Risque de cancer du sein

Les variantes pathogènes de CHEK2 sont associées à une augmentation relative d'environ deux à trois fois du risque de cancer du sein, ce qui donne un risque à vie estimé de l'ordre de 20 à 30 pour cent, considérablement modifié par les antécédents familiaux.

Le risque est plus élevé en cas de maladie à récepteurs œstrogènes positifs. Le risque absolu étant modéré, la direction met généralement l’accent sur un dépistage amélioré plutôt que sur une intervention chirurgicale réduisant le risque.

La variante 1100delC et les variantes faux-sens

La variante tronquante CHEK2 c.1100delC est un allèle fondateur bien étudié dans les populations européennes et une grande partie des données sur les risques en proviennent. Certaines variantes faux-sens récurrentes, telles que I157T, semblent présenter un risque plus faible que les variantes tronquées.

Traiter tous les variants de CHEK2 comme équivalents surestime le risque pour les allèles à faible impact, de sorte que le variant spécifique doit être identifié.

Autres associations

Des augmentations de risque plus faibles ont été rapportées pour les cancers colorectal, de la prostate, de la thyroïde et du rein, ainsi que pour un deuxième cancer du sein controlatéral. Ces associations sont moins fermement quantifiées que le lien avec le cancer du sein.

CHEK2 n'est pas associé aux risques syndromiques élevés observés dans le syndrome de Li-Fraumeni malgré le fait que CHK2 agisse en amont de p53.

Notes d'interprétation

Un résultat CHEK2 doit être géré par la génétique clinique, en utilisant le risque spécifique à une variante et ajusté en fonction des antécédents familiaux plutôt qu'un chiffre de population unique.

Les résultats monoalléliques de CHEK2 n'indiquent pas un syndrome récessif, et une variante de signification incertaine ne peut pas donner lieu à une action en tant que résultat de risque.

Points clés à retenir

• ·CHK2 est une kinase de point de contrôle activée par ATM ; la perte affaiblit légèrement la réponse aux dommages.
• ·Les variantes pathogènes donnent un risque modéré de cancer du sein, modifié par les antécédents familiaux.
• ·Les variantes tronquées (par exemple 1100delC) comportent plus de risques que certaines variantes faux-sens (par exemple I157T).
• ·La prise en charge signifie généralement un dépistage amélioré et non une chirurgie réduisant les risques.