Pénétrance dans le cancer héréditaire : pourquoi une variante n'est pas un diagnostic

Qu'est-ce que la pénétrance

Si 100 porteurs d'un variant pathogène sont suivis à vie et que 60 d'entre eux développent le cancer associé, la pénétrance à vie est de 60 pour cent. La pénétrance est généralement exprimée comme un risque cumulé selon un âge donné.

Il s'agit d'une statistique de population. Il ne permet pas d'indiquer à un porteur individuel s'il fera personnellement partie de ceux qui développeront un cancer.

Pourquoi les estimations varient

Les premières estimations de pénétrance provenaient souvent de familles sélectionnées parce qu'elles comptaient de nombreux membres atteints, ce qui gonfle le chiffre. Les études prospectives et basées sur la population donnent généralement des estimations inférieures.

Pour BRCA1 et BRCA2, de grandes cohortes prospectives ont convergé vers des risques de cancer du sein d'environ 65 à 75 pour cent à l'âge de 80 ans, ce qui est inférieur à certains chiffres familiaux plus âgés. Les gènes à risque modéré présentent des écarts encore plus larges entre les études.

Modificateurs de risque

Les antécédents familiaux constituent le modificateur le plus puissant disponible : un porteur avec plusieurs parents proches atteints présente un risque personnel plus élevé qu'un porteur qui n'en a aucun. Les variations génétiques courantes, capturées dans les scores de risque polygénique, déplacent davantage le risque.

Des facteurs hormonaux, reproductifs et liés au mode de vie, ainsi qu'une intervention chirurgicale antérieure réduisant les risques, modifient également l'estimation. C'est pourquoi le conseil utilise des modèles individualisés plutôt qu'un pourcentage global unique.

Expressivité variable

Même parmi les porteurs qui développent un cancer, le type, l'âge d'apparition et la gravité diffèrent. La même variante TP53 dans une famille peut présenter un sarcome pendant l'enfance et dans une autre un cancer du sein à l'âge adulte.

La pénétrance et l'expressivité sont des concepts distincts : l'un concerne la question de savoir si la maladie survient, l'autre la manière dont elle se manifeste.

Notes d'interprétation

Un résultat de porteur doit être associé à une évaluation du risque individualisée par le biais de la génétique clinique, et non lu comme une probabilité fixe tirée d'un manuel.

Les non-porteurs d’une famille présentant une variante pathogène connue reviennent généralement au risque au niveau de la population, ce qui constitue un élément important et rassurant des tests en cascade.

Points clés à retenir

• ·La pénétrance est la probabilité dans la population qu'un porteur développe la maladie associée.
• ·Les études familiales surestiment la pénétrance ; les études démographiques donnent des chiffres inférieurs.
• ·Les antécédents familiaux et les antécédents polygéniques modifient considérablement le risque d'un individu.
• ·L'expressivité (comment la maladie se manifeste) est distincte de la pénétrance (si elle se produit).