लैरोट्रेक्टिनिब और एंट्रेक्टिनिब कैसे काम करते हैं: टीआरके फ्यूजन अवरोधक

एनटीआरके फ्यूजन क्या पैदा करता है

एक एनटीआरके जीन संलयन एनटीआरके1, एनटीआरके2 या एनटीआरके3 के काइनेज-कोडिंग भाग को एक असंबंधित साझेदार जीन से जोड़ता है। साझेदार आम तौर पर एक डिमराइजेशन डोमेन और एक लगातार सक्रिय प्रमोटर प्रदान करता है, इसलिए परिणामी टीआरके संलयन प्रोटीन आरएएस-एमएपीके, पीआई3के-एकेटी और पीएलसीγ सहित मार्गों के माध्यम से लगातार संकेत देता है।

मौजूद होने पर, ऐसा संलयन आमतौर पर उस ट्यूमर का प्रमुख चालक होता है, यही कारण है कि इसे अवरुद्ध करने से उत्पत्ति के ऊतक की परवाह किए बिना प्रतिक्रियाएं उत्पन्न हो सकती हैं।

दवाएं इसे कैसे रोकती हैं

लॉरोट्रेक्टिनिब और एंट्रेक्टिनिब दोनों टीआरके किनेसे डोमेन के एटीपी पॉकेट को बांधते हैं और इसे डाउनस्ट्रीम लक्ष्यों को फॉस्फोराइलेट करने से रोकते हैं। लारोट्रेक्टिनिब तीन टीआरके किनेसेस के लिए अत्यधिक चयनात्मक है। एंट्रेक्टिनिब ROS1 और ALK को भी रोकता है और इसे केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में प्रवेश करने के लिए डिज़ाइन किया गया था।

रिपोर्ट में बताया गया है कि फ्यूजन-पॉजिटिव ट्यूमर में समग्र प्रतिक्रिया दरें उच्च (लगभग 55-75%) हैं, प्रतिक्रियाएं अक्सर टिकाऊ होती हैं, लेकिन परीक्षणों में कई दुर्लभ ट्यूमर प्रकार शामिल किए गए और प्रति प्रकार की संख्या छोटी है।

परीक्षण ही द्वार है

एनटीआरके फ़्यूज़न सामान्य कैंसर (1% से कम) में दुर्लभ हैं और कुछ दुर्लभ कैंसर (शिशु फ़ाइब्रोसारकोमा, स्रावी कार्सिनोमा) में लगभग सार्वभौमिक हैं। जांच में आरएनए-आधारित अनुक्रमण, डीएनए पैनल का उपयोग किया जाता है जो क्रोनिक ब्रेकप्वाइंट को कवर करता है, या स्क्रीन के रूप में पैन-टीआरके इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री का उपयोग करता है। प्रत्येक विधि में ब्लाइंड स्पॉट होते हैं, और एक सच्चे संलयन की पुष्टि करना (केवल एनटीआरके बिंदु उत्परिवर्तन या प्रवर्धन नहीं) मायने रखता है।

ट्यूमर-अज्ञेयवादी लेबल का मतलब यह नहीं है कि प्रत्येक फ़्यूज़न-पॉज़िटिव ट्यूमर एक जैसा व्यवहार करता है।

प्रतिरोध

ऑन-टार्गेट प्रतिरोध टीआरके किनेसे डोमेन में उत्परिवर्तन के माध्यम से होता है - सॉल्वेंट-फ्रंट, गेटकीपर और एक्सडीएफजी म्यूटेशन - जो दवा बंधन को अवरुद्ध करते हैं। इन पर काबू पाने के लिए अगली पीढ़ी के टीआरके अवरोधक (सेलिट्रेक्टिनिब, रिपोट्रेक्टिनिब) डिजाइन किए गए थे।

एमईटी या केआरएएस जैसे बाईपास मार्ग के सक्रियण के माध्यम से ऑफ-टारगेट प्रतिरोध भी होता है।

खुराक और वर्ग दुष्प्रभाव

दोनों मौखिक हैं और प्रगति या असहिष्णुता तक लगातार ली जाती हैं, एंट्रेक्टिनिब दिन में एक बार और लैरोट्रेक्टिनिब दिन में दो बार; वजन-आधारित खुराक और बाल चिकित्सा फॉर्मूलेशन मौजूद हैं क्योंकि ये संलयन कुछ बचपन के ट्यूमर में आम हैं। इनमें से कोई भी साइटोटॉक्सिक दवा नहीं है, और मज्जा दमन कोई प्रमुख विशेषता नहीं है।

वर्ग प्रभाव आंशिक रूप से तंत्रिका तंत्र में सामान्य टीआरके सिग्नलिंग को अवरुद्ध करने से आते हैं: चक्कर आना, अस्थिर चाल, झुनझुनी और संज्ञानात्मक या मूड परिवर्तन, जो खुराक से संबंधित होते हैं और अक्सर कमी के साथ सुधार होते हैं। पूरे वर्ग में वजन बढ़ने और बढ़े हुए लिवर एंजाइमों की निगरानी की जाती है, और एंट्रेक्टिनिब कम कार्डियक फ़ंक्शन के साथ क्यूटी लम्बाई और द्रव प्रतिधारण जोड़ता है। अचानक रुकने से अस्थायी दर्द भड़क सकता है।

मुख्य बातें

• ·एनटीआरके फ़्यूज़न एक लगातार सक्रिय टीआरके किनेज़ बनाता है जो आमतौर पर ट्यूमर का मुख्य चालक होता है।
• ·लैरोट्रेक्टिनिब और एंट्रेक्टिनिब उस किनेज़ को रोकते हैं और ट्यूमर के प्रकार से नहीं, बल्कि संलयन स्थिति से अनुमोदित होते हैं।
• ·किनेज़-डोमेन उत्परिवर्तन लक्ष्य पर प्रतिरोध का कारण बनता है; अगली पीढ़ी के टीआरके अवरोधक उन्हें लक्षित करते हैं।