एएलके अवरोधक पीढ़ियों की तुलना: क्रिज़ोटिनिब से लोरलैटिनिब

पहली पीढ़ी: क्रिज़ोटिनिब

क्रिज़ोटिनिब को एमईटी अवरोधक के रूप में विकसित किया गया था और यह एएलके और आरओएस1 को भी रोकता है। यह ALK किनेज़ के एटीपी पॉकेट को बांधता है और संलयन प्रोटीन से सिग्नलिंग को अवरुद्ध करता है। इसने एएलके-पॉजिटिव फेफड़ों के कैंसर में कीमोथेरेपी से बेहतर प्रदर्शन किया है, लेकिन इसका केंद्रीय तंत्रिका तंत्र पर प्रभाव मामूली है, इसलिए मस्तिष्क की पुनरावृत्ति आम है।

एएलके किनेज़ डोमेन और बाईपास सिग्नलिंग में प्रतिरोध उत्परिवर्तन, आम तौर पर एक वर्ष के भीतर उभरते हैं।

दूसरी पीढ़ी: अधिक शक्तिशाली, बेहतर सीएनएस

एलेक्टिनिब, ब्रिगेटिनिब और सेरिटिनिब एएलके और कई क्रिज़ोटिनिब-प्रतिरोध उत्परिवर्तन के खिलाफ अधिक शक्तिशाली हैं, और वे मस्तिष्क में उच्च दवा सांद्रता प्राप्त करते हैं। प्रथम-पंक्ति परीक्षणों में (उदाहरण के लिए एलेक्स), एलेक्टिनिब ने क्रिज़ोटिनिब की तुलना में लंबे समय तक प्रगति-मुक्त अस्तित्व और कम सीएनएस प्रगति का उत्पादन किया।

प्रत्येक दूसरी पीढ़ी की दवा में अभी भी अंतराल है: कुछ प्रतिरोध उत्परिवर्तन, विशेष रूप से एएलके जी1202आर, उनकी गतिविधि को कम करते हैं।

तीसरी पीढ़ी: लोरलैटिनिब

लोरलैटिनिब एक कॉम्पैक्ट मैक्रोसायकल है जिसे G1202R और यौगिक उत्परिवर्तन सहित ALK को व्यापक रूप से बाधित करने के लिए डिज़ाइन किया गया है, और यह केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में अच्छी तरह से प्रवेश करता है। प्रथम-पंक्ति उपयोग (क्राउन) में इसने ALK अवरोधक के लिए रिपोर्ट की गई सबसे लंबी प्रगति-मुक्त उत्तरजीविता उत्पन्न की।

इसकी व्यापक गतिविधि विशिष्ट दुष्प्रभावों के साथ आती है - हाइपरलिपिडिमिया, वजन बढ़ना, एडिमा, और न्यूरोकॉग्निटिव या मूड में बदलाव - जिसके लिए निगरानी और खुराक समायोजन की आवश्यकता होती है।

चयन और अनुक्रमण

दूसरी या तीसरी पीढ़ी का अवरोधक अब सामान्य पहली पसंद है। प्रगति के बाद, प्रतिरोध उत्परिवर्तन प्रोफ़ाइल - ऊतक या परिसंचारी ट्यूमर डीएनए से प्राप्त - मार्गदर्शन करती है कि क्या कोई अन्य एएलके अवरोधक मदद करने की संभावना है, क्योंकि विशिष्ट उत्परिवर्तन विशिष्ट दवाओं के प्रति संवेदनशील या प्रतिरोधी होते हैं।

यौगिक (एकाधिक) एएलके उत्परिवर्तन और बाईपास तंत्र यह सीमित करते हैं कि एएलके निषेध की कितनी लाइनें उपयोगी हैं।

दवा और व्यावहारिक निगरानी द्वारा विषाक्तता

अलेक्टिनिब आम तौर पर शक्तिशाली विकल्पों में से सबसे अच्छा सहनशील है; मुख्य निगरानी लीवर एंजाइम, बिलीरुबिन, क्रिएटिन काइनेज और, कम अक्सर, धीमी हृदय गति है। ब्रिगेटिनिब में पहले सप्ताह में शुरुआती सांस लेने की समस्याओं का एक छोटा सा जोखिम होता है, इसलिए इसे धीरे से शुरू किया जाता है और धीरे-धीरे बढ़ाया जाता है। लोरलैटिनिब के चयापचय और न्यूरोसाइकिएट्रिक प्रभावों के लिए लिपिड पैनल, वजन और रक्तचाप की जांच और मनोदशा और एकाग्रता के बारे में सीधी बातचीत की आवश्यकता होती है, यदि वे उभरते हैं तो खुराक में कमी आती है।

क्योंकि ये दवाएं वर्षों तक ली जाती हैं, सहनशीलता में अंतर बढ़ जाता है। उनका चयन और अनुक्रमण एक साइड-इफेक्ट प्रोफ़ाइल के विरुद्ध अपेक्षित रोग नियंत्रण को संतुलित करता है जिसके साथ व्यक्ति रह सकता है, जो कि पाए गए विशिष्ट प्रतिरोध उत्परिवर्तन द्वारा प्रगति के बारे में सूचित किया जाता है।

मुख्य बातें

• ·सभी ALK अवरोधक फ़्यूज़न कीनेज़ के एटीपी पॉकेट को अवरुद्ध करते हैं; पीढ़ियाँ सामर्थ्य और सीएनएस पहुंच में भिन्न होती हैं।
• ·दूसरी पीढ़ी के एलेक्टिनिब और ब्रिगेटिनिब क्रिज़ोटिनिब की पहली पंक्ति को मात देते हैं, विशेष रूप से मस्तिष्क रोग के लिए।
• ·लोरलैटिनिब एक विशिष्ट विषाक्तता प्रोफ़ाइल के साथ, G1202आर सहित व्यापक प्रतिरोध-उत्परिवर्तन रेंज को कवर करता है।