चयनात्मक आरईटी अवरोधक कैसे काम करते हैं: सेल्परकाटिनिब और प्रालसेटिनिब

दो तरह से आरईटी सक्रिय है

एक आरईटी फ़्यूज़न आरईटी किनेज़ डोमेन को एक भागीदार से जोड़ता है जो डिमराइजेशन और निरंतर गतिविधि को मजबूर करता है; ये लगभग 1-2% गैर-लघु-कोशिका फेफड़ों के कैंसर और कुछ थायरॉयड और अन्य कैंसर में होते हैं। एक आरईटी बिंदु उत्परिवर्तन (उदाहरण के लिए एम918टी) सीधे रिसेप्टर को सक्रिय करता है और छिटपुट और वंशानुगत मेडुलरी थायरॉयड कैंसर का क्लासिक चालक है।

दोनों तंत्र RAS-MAPK और PI3K-AKT के माध्यम से लगातार RET किनेज़ सिग्नलिंग छोड़ते हैं।

'चयनात्मक' क्यों मायने रखता है

कैबोज़ैन्टिनिब और वंदेतनिब जैसी पुरानी दवाएं आरईटी को रोकती हैं, लेकिन वीईजीएफआर2 और अन्य किनेसेस को भी रोकती हैं, इसलिए उनकी खुराक उच्च रक्तचाप, रक्तस्राव, हाथ-पैर सिंड्रोम और अन्य ऑफ-टारगेट प्रभावों द्वारा सीमित है, और आरईटी कवरेज अधूरा है।

सेल्परकाटिनिब और प्रालसेटिनिब को बड़े पैमाने पर वीईजीएफआर2 को बख्शते हुए आरईटी को संभावित रूप से रोकने के लिए बनाया गया था। यह सहनीय खुराक पर पूर्ण लक्ष्य अवरोध, बेहतर प्रतिक्रिया दर और सार्थक केंद्रीय तंत्रिका तंत्र गतिविधि की अनुमति देता है।

गतिविधि

पंजीकरण परीक्षणों में (सेल्परकाटिनिब के लिए LIBRETTO-001, प्रालसेटिनिब के लिए ARROW), टिकाऊ प्रतिक्रियाओं और इंट्राक्रैनियल गतिविधि के साथ, आरईटी फ्यूजन-पॉजिटिव फेफड़ों के कैंसर में समग्र प्रतिक्रिया दर पूर्व उपचार के आधार पर लगभग 60-85% थी। आरईटी-म्यूटेंट मेडुलरी थायरॉयड कैंसर में प्रतिक्रिया दर भी अधिक थी।

अन्य लक्षित दवाओं की तरह, ये एक मान्य आरईटी परीक्षण द्वारा चयनित परीक्षण आबादी हैं; सटीक परिवर्तन और नैदानिक ​​संदर्भ अभी भी मायने रखता है।

प्रतिरोध

ऑन-टारगेट प्रतिरोध में आरईटी सॉल्वेंट-फ्रंट म्यूटेशन (जी810सी/एस/आर) शामिल हैं जो दवा बंधन को ख़राब करते हैं। एमईटी प्रवर्धन, केआरएएस या बीआरएफ परिवर्तन और अधिगृहीत संलयन के माध्यम से ऑफ-टारगेट प्रतिरोध की सूचना दी गई है।

सॉल्वेंट-फ्रंट म्यूटेशन को कवर करने के उद्देश्य से अगली पीढ़ी के आरईटी अवरोधक विकास में हैं।

खुराक और निगरानी

दोनों मौखिक हैं। सेल्परकाटिनिब को शरीर के वजन के अनुसार प्रतिदिन दो बार खुराक दी जाती है; प्रालसेटिनिब की खुराक प्रतिदिन एक बार दी जाती है और इसका अवशोषण भोजन से प्रभावित होता है, इसलिए इसे खाली पेट लिया जाता है। दोनों CYP3A मॉड्यूलेटर और एसिड कम करने वाली दवाओं के साथ परस्पर क्रिया करते हैं।

पूरी कक्षा में निगरानी में रक्तचाप को शामिल किया गया है, क्योंकि उपचार-आकस्मिक उच्च रक्तचाप आम है, और यकृत एंजाइम, और - क्योंकि आरईटी अवरोध घाव भरने को बाधित करता है - नियोजित सर्जरी के आसपास एक ठहराव। प्रालसेटिनिब को न्यूमोनाइटिस संकेत के कारण रक्त गणना और किसी भी नए श्वसन लक्षण पर अतिरिक्त ध्यान देने की आवश्यकता होती है, जबकि क्यूटी-अंतराल जांच सेल्परकाटिनिब के साथ मानक हैं।

मुख्य बातें

• ·आरईटी फ़्यूज़न (ज्यादातर फेफड़े) या बिंदु उत्परिवर्तन (मेडुलरी थायरॉयड) द्वारा सक्रिय होता है; दोनों निरंतर काइनेज सिग्नलिंग चलाते हैं।
• ·सेल्परकाटिनिब और प्रालसेटिनिब आरईटी को चुनिंदा रूप से रोकते हैं, वीईजीएफआर2 को बचाते हैं और सहनशीलता और सीएनएस पहुंच में सुधार करते हैं।
• ·आरईटी सॉल्वेंट-फ्रंट म्यूटेशन और एमईटी ड्राइव प्रतिरोध जैसे बाईपास मार्ग।