एमटीएपी विलोपन और पीआरएमटी5: एक मेटाबोलिक सिंथेटिक घातकता

घटनाओं की शृंखला

एमटीएपी मेथिओनिन बचाव मार्ग में एक एंजाइम है। जब एमटीएपी नष्ट हो जाता है, तो इसका सब्सट्रेट मिथाइलथियोएडेनोसिन (एमटीए) कोशिका के अंदर बनता है। एमटीए पीआरएमटी5, एक आर्जिनिन मिथाइलट्रांसफेरेज़ का आंशिक अवरोधक है, इसलिए एमटीएपी-हटाई गई कोशिकाएं पीआरएमटी5 गतिविधि के साथ चलती हैं जो पहले से ही आंशिक रूप से दबा हुआ है।

इससे उनके पास बहुत कम रिजर्व बचता है। एक दवा जो पीआरएमटी5 को रोकती है, इन कोशिकाओं को उनकी ज़रूरत की सीमा से नीचे धकेल देती है, जबकि बरकरार एमटीएपी और सामान्य एमटीए स्तर वाली कोशिकाएं अपेक्षाकृत बच जाती हैं।

एमटीए-सहकारी अवरोधक

पहली पीढ़ी के पीआरएमटी5 अवरोधकों ने सभी कोशिकाओं में एंजाइम को अवरुद्ध कर दिया और विषाक्तता द्वारा सामान्य ऊतक तक सीमित कर दिया गया। नए यौगिकों को पीआरएमटी5 को केवल तभी बांधने के लिए डिज़ाइन किया गया है जब एमटीए भी बाध्य हो, इसलिए वे एमटीएपी-हटाए गए ट्यूमर के एमटीए-उच्च वातावरण में अधिमानतः कार्य करते हैं।

ऐसे कई एजेंट एमटीएपी-हटाए गए ठोस ट्यूमर पर नैदानिक ​​​​परीक्षणों में हैं, जिनमें गतिविधि के शुरुआती सबूत हैं। वे जांचात्मक हैं, और उम्मीदवारों की पहचान के लिए एमटीएपी स्थिति की पुष्टि की जानी चाहिए।

परीक्षण संबंधी विचार

एमटीएपी हानि का पता अगली पीढ़ी के अनुक्रमण पैनल पर एक समयुग्मक विलोपन के रूप में लगाया जा सकता है या इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री द्वारा एमटीएपी प्रोटीन के नुकसान से अनुमान लगाया जा सकता है, जिसे अक्सर सरोगेट के रूप में उपयोग किया जाता है। दोनों हमेशा सहमत नहीं होते.

क्योंकि एमटीएपी और सीडीकेएन2ए आमतौर पर सह-हटाए जाते हैं, एमटीएपी-हानि परिणाम आम तौर पर सीडीकेएन2ए हानि और इसके कोशिका-चक्र परिणामों को भी दर्शाता है।

यह उदाहरण क्यों मायने रखता है

एमटीएपी विलोपन कैंसर में अधिक सामान्य लक्षित घटनाओं में से एक है, जो कुल मिलाकर लगभग 10 से 15 प्रतिशत ट्यूमर में मौजूद है और ग्लियोब्लास्टोमा, मेसोथेलियोमा, और अग्नाशय और मूत्राशय के कैंसर में समृद्ध है। अधिकांश सिंथेटिक-घातक विचारों के विपरीत यह एक सरल, पहले से उपलब्ध बायोमार्कर के साथ आता है - मानक पैनलों पर दिखाई देने वाला एक समरूप विलोपन - इसलिए रोगी का चयन सीधा है।

एमटीए-सहकारी डिज़ाइन भी एक टेम्पलेट है। यह दिखाता है कि कैसे एक मेटाबोलाइट जो विलोपन के कारण जमा होता है, एक दवा ट्यूमर चयनात्मकता दे सकता है जो अन्यथा नहीं होता, एक दृष्टिकोण अब अन्य लक्ष्यों पर लागू किया जा रहा है। एक रिपोर्ट के लिए, एमटीएपी-हानि कॉल एक परीक्षण-पात्रता ध्वज के रूप में ध्यान देने योग्य है, भले ही कोई एमटीए-सहकारी पीआरएमटी5 अवरोधक अभी तक स्वीकृत नहीं है।

मुख्य बातें

• ·एमटीएपी विलोपन इंट्रासेल्युलर एमटीए बढ़ाता है, जो आंशिक रूप से पीआरएमटी5 को रोकता है और एक निर्भरता बनाता है।
• ·एमटीए-सहकारी पीआरएमटी5 अवरोधक सामान्य ऊतक को बचाते हुए एमटीएपी-हटाए गए कोशिकाओं को लक्षित करते हैं।
• ·एमटीएपी स्थिति, अनुक्रमण या इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री द्वारा, उम्मीदवारों की पहचान करती है और आमतौर पर सीडीकेएन2ए हानि का संकेत देती है।