वीएचएल-एचआईएफ पाथवे: ऑक्सीजन सेंसिंग और किडनी कैंसर

ऑक्सीजन स्विच

जब ऑक्सीजन प्रचुर मात्रा में होती है, तो प्रोलिल हाइड्रॉक्सिलेज़ एंजाइम एचआईएफ-अल्फा सबयूनिट में हाइड्रॉक्सिल समूह जोड़ते हैं। वीएचएल प्रोटीन, ई3 यूबिकिटिन लिगेज का हिस्सा, इस संशोधन को पहचानता है और तेजी से गिरावट के लिए एचआईएफ-अल्फा को लक्षित करता है।

जब ऑक्सीजन कम होती है, तो हाइड्रॉक्सिलेशन नहीं होता है, वीएचएल बंध नहीं सकता है, और एचआईएफ-अल्फा जमा हो जाता है, एचआईएफ-1-बीटा के साथ मंद हो जाता है और वीईजीएफए, ईपीओ और ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर्स जैसे हाइपोक्सिया-प्रतिक्रिया जीन को सक्रिय करता है।

वीएचएल हानि क्या करती है

यदि वीएचएल निष्क्रिय है, तो एचआईएफ-अल्फा ऑक्सीजन की परवाह किए बिना स्थिर हो जाता है। कोशिका ऐसे व्यवहार करती है मानो स्थायी रूप से हाइपोक्सिक हो, एंजियोजेनेसिस, ग्लाइकोलाइटिक चयापचय और विकास संकेतन चलाती हो।

किडनी में यह छद्म-हाइपोक्सिक अवस्था, पीबीआरएम1, एसईटीडी2 और बीएपी1 जैसे जीनों में अतिरिक्त उत्परिवर्तन के साथ मिलकर स्पष्ट सेल रीनल सेल कार्सिनोमा पैदा करती है, जिसका नाम लिपिड- और ग्लाइकोजन-समृद्ध साइटोप्लाज्म है जो परिवर्तित चयापचय को दर्शाता है।

वीएचएल रोग

जर्मलाइन वीएचएल उत्परिवर्तन वॉन हिप्पेल-लिंडौ रोग का कारण बनता है, जो केंद्रीय तंत्रिका तंत्र और रेटिना के हेमांगीओब्लास्टोमा, क्लियर सेल रीनल सेल कार्सिनोमा, फियोक्रोमोसाइटोमा, अग्न्याशय के घावों और एंडोलिम्फेटिक सैक ट्यूमर के साथ एक ऑटोसोमल प्रमुख स्थिति है।

ट्यूमर तब उत्पन्न होता है जब दूसरा वीएचएल एलील नष्ट हो जाता है, और निगरानी कार्यक्रमों का लक्ष्य घावों का शीघ्र पता लगाना है।

पथ को लक्ष्य करना

क्योंकि वीएचएल हानि कोशिका में प्रो-एंजियोजेनिक संकेतों को भर देती है, वीईजीएफ-पाथवे अवरोधक (टायरोसिन-किनेज अवरोधक और एंटी-वीईजीएफ एंटीबॉडी) लंबे समय से गुर्दे की कोशिका कार्सिनोमा में मुख्य आधार रहे हैं।

अधिक सीधे तौर पर, एचआईएफ-2-अल्फा अवरोधक बेलज़ुतिफ़ान विशिष्ट एचआईएफ सबयूनिट को अवरुद्ध करता है जो क्लियर सेल रीनल सेल कार्सिनोमा को चलाता है, और वीएचएल-रोग से जुड़े ट्यूमर और कुछ उन्नत छिटपुट बीमारी के लिए अनुमोदित है। एनीमिया एक अपेक्षित ऑन-टार्गेट प्रभाव है।

व्याख्या नोट्स

गुर्दे के ट्यूमर में दैहिक वीएचएल परिवर्तन स्पष्ट कोशिका निदान का समर्थन करता है; एक जर्मलाइन वीएचएल खोज वीएचएल रोग को बढ़ाती है और नैदानिक ​​आनुवंशिकी के माध्यम से परिवार और निगरानी चर्चा को प्रेरित करती है।

एचआईएफ पाथवे गतिविधि को उपचार बायोमार्कर के रूप में नियमित रूप से नहीं मापा जाता है; आनुवंशिक संदर्भ (क्लीयर सेल रीनल सेल कार्सिनोमा में वीएचएल हानि) ही महत्व रखता है।

मुख्य बातें

• ·वीएचएल ऑक्सीजन उपलब्ध होने पर गिरावट के लिए हाइड्रॉक्सिलेटेड एचआईएफ-अल्फा को लक्षित करता है।
• ·वीएचएल हानि ऑक्सीजन की परवाह किए बिना एचआईएफ को स्थिर कर देती है, जिससे एक छद्म-हाइपोक्सिक स्थिति बन जाती है।
• ·वीएचएल निष्क्रियता सबसे स्पष्ट कोशिका वृक्क कोशिका कार्सिनोमा को परिभाषित करती है और वीएचएल रोग का कारण बनती है।
• ·वीईजीएफ-पाथवे दवाएं और एचआईएफ-2-अल्फा अवरोधक बेलजुतिफान परिणामों को लक्षित करते हैं।