आईडीएच1 और आईडीएच2 उत्परिवर्तन: एक मेटाबोलिक परिवर्तन जो एपिजेनोम को पुनः तार देता है

एक लाभ-कार्य उत्परिवर्तन

आम तौर पर IDH1 (साइटोप्लाज्म में) और IDH2 (माइटोकॉन्ड्रिया में) आइसोसिट्रेट को अल्फा-कीटोग्लूटारेट में परिवर्तित करते हैं। एकल आर्गिनिन अवशेष, IDH1 R132 या IDH2 R140 और R172 पर कैंसर से जुड़े उत्परिवर्तन, सक्रिय साइट को बदलते हैं।

इसके बजाय उत्परिवर्ती एंजाइम अल्फा-कीटोग्लूटेरेट को डी-2-हाइड्रॉक्सीग्लूटेरेट में कम कर देता है, एक ऑनकोमेटाबोलाइट जो बहुत उच्च स्तर तक जमा हो जाता है।

2-हाइड्रॉक्सीग्लूटारेट कैसे कैंसर को प्रेरित करता है

2-हाइड्रॉक्सीग्लूटेरेट संरचनात्मक रूप से अल्फा-कीटोग्लूटारेट जैसा दिखता है और प्रतिस्पर्धी रूप से एंजाइमों के एक परिवार को रोकता है जो इस पर निर्भर होते हैं, जिनमें टीईटी डीएनए डेमिथाइलिस और जुमोनजी हिस्टोन डेमिथाइलिस शामिल हैं।

इसका परिणाम व्यापक डीएनए और हिस्टोन हाइपरमेथिलेशन है, जो अपरिपक्व जीन-अभिव्यक्ति स्थिति में लॉक हो जाता है और भेदभाव को रोकता है। रक्त और ग्लियाल अग्रदूतों में यह एक स्टेम या पूर्वज पूल का विस्तार करता है जो कैंसर में प्रगति कर सकता है।

जहां उत्परिवर्तन होते हैं

आईडीएच1 आर132 अधिकांश निम्न-श्रेणी के ग्लियोमास और द्वितीयक ग्लियोब्लास्टोमा को परिभाषित करता है और ग्लियोमा के भीतर एक अनुकूल पूर्वानुमान मार्कर है। IDH1 और IDH2 उत्परिवर्तन लगभग 10 से 20 प्रतिशत तीव्र माइलॉयड ल्यूकेमिया, कोलेजनियोकार्सिनोमा, चोंड्रोसारकोमा और एंजियोइम्यूनोबलास्टिक टी-सेल लिंफोमा में होते हैं।

वे आम तौर पर प्रारंभिक, ट्रंकल घटनाएं होती हैं और आम तौर पर एक-दूसरे के साथ परस्पर अनन्य होती हैं।

आईडीएच अवरोधक

छोटे अणु जो उत्परिवर्ती एंजाइम को चुनिंदा रूप से रोकते हैं (उत्परिवर्ती आईडीएच1 के लिए इवोसिडेनिब, उत्परिवर्ती आईडीएच2 के लिए एनासिडेनिब, और वोरासिडेनिब, एक मस्तिष्क-प्रवेशक दोहरी अवरोधक) 2-हाइड्रॉक्सीग्लूटारेट को कम करते हैं और भेदभाव को बहाल कर सकते हैं।

इवोसिडेनिब और एनासिडेनिब को आईडीएच-उत्परिवर्ती तीव्र माइलॉयड ल्यूकेमिया में अनुमोदित किया गया है, इवोसिडेनिब को आईडीएच1-उत्परिवर्ती कोलेजनियोकार्सिनोमा में भी, और वोरासिडेनिब को विलंबित प्रगति दिखाने के बाद आईडीएच-उत्परिवर्ती ग्रेड 2 ग्लियोमा में अनुमोदित किया गया है। ल्यूकेमिया में, विस्फोट के परिपक्व होने पर विभेदन सिंड्रोम उत्पन्न हो सकता है।

व्याख्या नोट्स

एक आईडीएच परिणाम में जीन और कोडन निर्दिष्ट होना चाहिए, क्योंकि अवरोधक चयनात्मकता उत्परिवर्तन-विशिष्ट है और आईडीएच1 आर132एच में एक मान्य एंटीबॉडी है जबकि अन्य प्रतिस्थापनों को अनुक्रमण की आवश्यकता होती है।

ग्लियोमा में, आईडीएच स्थिति औपचारिक निदान वर्गीकरण का हिस्सा है, न कि केवल एक उपचार बायोमार्कर।

मुख्य बातें

• ·उत्परिवर्ती IDH1/IDH2 ऑनकोमेटाबोलाइट 2-हाइड्रॉक्सीग्लूटारेट बनाने की क्षमता हासिल कर लेता है।
• ·2-हाइड्रॉक्सीग्लूटेरेट डेमिथाइलिस को रोकता है, जिससे हाइपरमेथिलेशन और विभेदन ब्लॉक होता है।
• ·उत्परिवर्तन अधिकांश निम्न-श्रेणी के ग्लियोमा को परिभाषित करते हैं और एएमएल, कोलेजनियोकार्सिनोमा और अन्य में होते हैं।
• ·उत्परिवर्तन-चयनात्मक आईडीएच अवरोधक एएमएल, कोलेजनियोकार्सिनोमा और ग्रेड 2 ग्लियोमा में स्वीकृत हैं।