A mutação AKT1 E17K: um ativador direto de AKT

Como o AKT é normalmente ativado

AKT tem um domínio de homologia com pleckstrina (PH) que se liga ao lipídeo PIP3. Quando PI3K produz PIP3 na membrana, a AKT é recrutada ali, muda de forma e é fosforilada por PDK1 e mTORC2 para se tornar totalmente ativa.

O PTEN normalmente mantém o PIP3 baixo, então a atividade do AKT rastreia o equilíbrio entre PI3K e PTEN.

O que o E17K muda

A substituição E17K fica no domínio PH e aumenta sua afinidade por fosfoinositídeos de membrana, incluindo PIP2. Isso permite que o AKT se localize na membrana e seja ativado mesmo quando a saída do PI3K estiver baixa.

Com efeito, E17K desacopla a ativação de AKT da sinalização a montante, produzindo atividade da via constitutiva a partir de uma única alteração de aminoácido.

Onde ocorre

AKT1 E17K é encontrado em aproximadamente 3 a 6 por cento dos cânceres de mama e em frequências mais baixas em cânceres de endométrio, ovário, pulmão e outros. Também ocorre como uma mutação em mosaico no distúrbio de crescimento excessivo, síndrome de Proteus.

Tende a ser mutuamente exclusivo com mutações PIK3CA e perda de PTEN, consistente com todos os três convergindo para a mesma via.

Relevância para o Tratamento

Os inibidores de AKT, como o capivasertib, ligam-se diretamente à quinase, para que possam atuar na sinalização acionada por E17K. No ensaio CAPItello-291, capivasertib com fulvestrant melhorou os resultados no cancro da mama com recetores hormonais positivos com alterações PIK3CA, AKT1 ou PTEN.

Alguns inibidores alostéricos de AKT são menos eficazes contra E17K porque a mutação altera as interações de domínio, portanto, a classe do inibidor é importante.

Notas de Interpretação

Uma chamada AKT1 E17K deve ser lida com a fração alélica variante e se é provavelmente clonal, juntamente com o tipo de tumor e quaisquer co-alterações.

A mutação é um evento de ativação da via; a decisão de usar um inibidor de AKT depende do contexto clínico e das indicações aprovadas, e não apenas da mutação.

Principais conclusões

• ·AKT1 E17K aumenta a ligação lipídica ao domínio PH, ativando AKT sem sinais PI3K a montante.
• ·É incomum, mas se espalha por câncer de mama, endométrio e outros cânceres.
• ·Geralmente é mutuamente exclusivo com mutação PIK3CA e perda de PTEN.
• ·Inibidores de AKT competitivos com ATP, como capivasertib, podem ter como alvo a sinalização acionada por E17K.