Como funciona o Alpelisib: visando a isoforma PI3K Alpha

A via do alpelisibe é interrompida

PI3K de classe I converte o lipídio de membrana PIP2 em PIP3, que recruta AKT para a membrana e a ativa, impulsionando o crescimento, a sobrevivência e o metabolismo através de mTOR e outros efetores. PTEN inverte a reação. Mutações ativadoras de PIK3CA (pontos de acesso nos domínios helicoidal e quinase) aumentam a saída da via.

Alpelisibe se liga ao sítio ATP da subunidade catalítica p110-alfa e bloqueia a reação lipídica quinase.

Por que seletividade de isoformas

Existem quatro isoformas catalíticas PI3K de classe I (alfa, beta, delta, gama) com funções distintas. Os inibidores Pan-PI3K bloqueiam todos eles e foram limitados pela toxicidade (erupção cutânea, elevações das enzimas hepáticas, efeitos de humor) sem eficácia claramente melhor.

O alpelisibe concentra a inibição na isoforma que as mutações PIK3CA ativam, o que melhora a janela terapêutica, mas não elimina os efeitos metabólicos no alvo.

A hiperglicemia é baseada em mecanismo

PI3K-alfa é a isoforma que medeia a sinalização da insulina. Sua inibição causa resistência à insulina, elevando a glicemia; o pâncreas responde com mais insulina, que pode retroalimentar para reativar a PI3K no tumor.

A hiperglicemia é, portanto, esperada, é monitorada desde o início e é controlada com metformina e outras medidas. É também uma razão pela qual estratégias de dieta cetogênica e inibidores de SGLT2 estão sendo estudadas juntamente com a inibição de PI3K-alfa.

Seleção e Resistência de Pacientes

O benefício no ensaio SOLAR-1 foi confinado a tumores com uma mutação PIK3CA, detectada em tecido tumoral ou DNA tumoral circulante, portanto é necessário um teste validado. A resistência se desenvolve através da perda de PTEN, AKT1 ou outras mutações da via, e reativação através da isoforma beta ou receptores a montante.

Os inibidores PI3K-alfa mais recentes e os agentes seletivos para mutantes visam melhorar a tolerabilidade e a durabilidade.

Gerenciando hiperglicemia e outras toxicidades

Como a hiperglicemia é esperada, a glicemia de jejum e a HbA1c são verificadas antes do início e a glicemia é monitorada de perto nas primeiras semanas. A metformina é o primeiro tratamento usual para hiperglicemia emergente do tratamento, com agentes adicionais ou encaminhamento para endocrinologia se não for controlada; elevações graves exigem a retenção do medicamento. O diabetes pré-existente mal controlado é uma contraindicação relativa.

A outra toxicidade limitante da dose é a erupção cutânea, que os anti-histamínicos profiláticos não sedativos reduzem. Diarréia, feridas na boca, náusea e fadiga são comuns e a pneumonite é rara. Alpelisibe é tomado uma vez ao dia com alimentos.

Teste: Biópsia de Tecido e Líquido

Uma mutação PIK3CA pode ser identificada em tecido tumoral ou em DNA tumoral circulante de uma amostra de sangue. A biópsia líquida é conveniente e coleta amostras de vários locais do tumor de uma só vez, mas um resultado negativo no plasma não exclui uma mutação, portanto, o teste de tecido é recomendado quando o plasma é negativo.

O agrupamento de mutações relevantes em pontos de acesso conhecidos nos domínios helicoidal (E542K, E545K) e quinase (H1047R) e diagnósticos complementares são validados para uma lista definida. Uma alteração no PIK3CA fora dessa lista, ou observada apenas em uma fração alélica baixa, precisa de uma interpretação cautelosa.

Principais conclusões

• ·O alpelisib bloqueia a subunidade p110-alfa PI3K codificada por PIK3CA, o gene mais mutado da via.
• ·A seletividade da isoforma amplia a janela terapêutica versus inibidores pan-PI3K.
• ·A hiperglicemia é um efeito no alvo que requer monitoramento; Perda de PTEN e resistência à mutação AKT1.