Pontos de acesso de mutação PIK3CA: alterações de domínio helicoidal e quinase

A Estrutura de p110-alfa

PIK3CA codifica p110-alfa, a subunidade catalítica de PI3K, que normalmente é controlada pela subunidade reguladora p85. p110-alfa possui vários domínios, incluindo um domínio helicoidal e um domínio quinase C-terminal.

As mutações do câncer perturbam as restrições da enzima em vez de criarem nova atividade, razão pela qual elas se agrupam onde os contatos regulatórios são feitos.

Pontos de acesso de domínio helicoidal (E542K, E545K)

Mutações nos códons 542 e 545 no domínio helicoidal quebram o contato inibitório entre p110-alfa e p85. Isto liberta a enzima da supressão mediada por p85, deixando a sua dependência do RAS-GTP praticamente intacta.

Essas mutações estão entre as alterações PIK3CA mais comuns em câncer de mama e outros cânceres.

Ponto de acesso de domínio quinase (H1047R)

A mutação H1047R no domínio quinase funciona de maneira diferente. Altera a orientação da região catalítica e a sua interacção com a membrana, aumentando a actividade de uma forma que é largamente independente da ligação do RAS.

H1047R e as mutações de domínio helicoidal podem, portanto, ter sinalização um pouco diferente e, em modelos de laboratório, diferentes sensibilidades a inibidores específicos.

Não-Hotspot e Múltiplas Mutações

Além dos hotspots clássicos, ocorrem mutações de ativação mais raras em todo o gene, e alguns tumores carregam duas mutações PIK3CA no mesmo alelo, o que pode produzir uma ativação de via mais forte do que qualquer uma delas isoladamente.

Ensaios que relatam apenas os pontos críticos comuns podem não detectá-los, portanto, a amplitude do teste é importante quando um resultado é negativo.

Teste e Interpretação

O teste PIK3CA para elegibilidade de alpelisibe em câncer de mama pode usar tecido tumoral ou DNA tumoral circulante, e uma lista definida de variantes de ativação é considerada qualificada. Uma variante de significado incerto no PIK3CA não é um resultado qualificador.

Vale a pena registrar o códon específico, a fração alélica e se mais de uma mutação PIK3CA está presente.

Principais conclusões

• ·As mutações PIK3CA concentram-se em hotspots helicoidais (E542K, E545K) e quinase (H1047R).
• ·Mutações helicoidais interrompem a restrição de p85; H1047R altera o envolvimento da membrana.
• ·Alguns tumores carregam mutações duplas de PIK3CA com ativação mais forte.
• ·Somente variantes de ativação definidas se qualificam para alpelisibe; um VUS não.