Isoformas PI3K explicadas: p110-alfa, -beta, -gamma e -delta

Quatro isoformas catalíticas

As subunidades catalíticas PI3K de classe I são p110-alfa (PIK3CA), p110-beta (PIK3CB), p110-gama (PIK3CG) e p110-delta (PIK3CD). Alfa e beta são expressos de forma ampla; gama e delta estão concentrados nas células do sistema imunológico.

Todos geram o mesmo produto lipídico, PIP3, mas são recrutados e regulados de forma diferente, portanto o bloqueio de um não necessariamente bloqueia os outros.

p110-alpha: O burro de carga do câncer

p110-alfa carrega as mutações de ativação recorrentes no câncer e medeia a maior parte da sinalização PI3K dirigida pelo fator de crescimento a jusante dos receptores tirosina quinases. É o alvo do alpelisibe no câncer de mama com mutação PIK3CA.

Um efeito característico no alvo da inibição de p110-alfa é a hiperglicemia, porque a sinalização da insulina passa por esta isoforma.

Tumores p110-beta e PTEN-Nulo

p110-beta é regulado parcialmente através de receptores acoplados à proteína G e é a isoforma na qual muitos tumores deficientes em PTEN dependem para sinalização contínua de PI3K.

Isto levou ao desenvolvimento de inibidores seletivos de p110-beta e alfa/beta destinados especificamente a cânceres nulos de PTEN, como alguns cânceres de próstata, embora os resultados clínicos tenham sido modestos.

p110-delta e -gamma: Isoformas Imunes

p110-delta é crítico para a sinalização de células B, e o inibidor seletivo delta idelalisibe e o inibidor duplo delta/gama duvelisibe são usados em certas malignidades de células B, com toxicidades imunomediadas, como colite e pneumonite.

p110-gama molda o comportamento das células mieloides no microambiente tumoral, e a inibição gama-seletiva está sendo testada como uma combinação de imunoterapia em vez de um agente antitumoral direto.

Notas de Interpretação

Uma mutação PIK3CA é um evento de isoforma alfa; não implica dependência de beta, gama ou delta, e é a isoforma alfa que preocupa os atuais testes de biomarcadores de câncer de mama.

Os inibidores seletivos de isoformas têm perfis de toxicidade distintos que seguem diretamente de onde cada isoforma normalmente atua.

Principais conclusões

• ·PI3K Classe I possui quatro isoformas catalíticas: alfa, beta (ampla) e gama, delta (imune).
• ·p110-alfa carrega mutações de hotspot de câncer e é alvo de alpelisibe; a hiperglicemia está no alvo.
• ·Tumores nulos de PTEN geralmente dependem de p110-beta.
• ·inibidores de p110-delta e -gama são usados ​​em cânceres de células B e estudados como parceiros de imunoterapia.