mTORC1 vs mTORC2: Dois Complexos, Trabalhos Diferentes

Diferentes subunidades definem cada complexo

Ambos os complexos contêm a mTOR quinase, mLST8 e outras subunidades compartilhadas, mas o parceiro definidor difere: mTORC1 contém RAPTOR, enquanto mTORC2 contém RICTOR e mSIN1. Esses andaimes determinam quais substratos cada complexo pode alcançar.

O RICTOR é amplificado em uma minoria de tumores e é estudado como uma forma de aumentar a atividade do mTORC2, enquanto a maioria das alterações da via atua a montante e alimenta principalmente o mTORC1.

O que ativa mTORC1

mTORC1 fica em uma junção de sinais. A entrada do fator de crescimento chega através do PI3K-AKT, que desliga o complexo TSC1-TSC2 para que a pequena GTPase RHEB possa ativar o mTORC1. A disponibilidade de aminoácidos é detectada separadamente através das Rag GTPases no lisossoma.

Somente quando os sinais do fator de crescimento e dos nutrientes estão presentes o mTORC1 está totalmente ativado. Em seguida, promove a síntese protéica (através de S6K1 e 4E-BP1), a síntese lipídica e a produção de nucleotídeos, e suprime a autofagia.

O que mTORC2 faz

mTORC2 é ativado mais diretamente por associação com ribossomos e produtos PI3K. Sua função mais conhecida é fosforilar a AKT na serina 473, necessária para a atividade completa da AKT, juntamente com o sítio PDK1.

mTORC2 também regula quinases da família SGK1 e PKC, influenciando a sobrevivência celular, o metabolismo e o citoesqueleto de actina. Como o mTORC2 fica a jusante do PI3K, mas a montante do AKT, ele fica dentro de uma rede de feedback, e não em um simples ponto final.

Por que a rapamicina não é toda a história

A rapamicina e seus análogos (everolimus, temsirolimus) ligam-se ao FKBP12 e inibem os substratos mTORC1 apenas parcialmente, e não bloqueiam agudamente o mTORC2. Everolimus é aprovado para câncer de mama com receptor hormonal positivo, câncer renal avançado, tumores neuroendócrinos e lesões associadas a TSC.

A inibição incompleta de mTORC1 e o alívio de um ciclo de feedback negativo podem paradoxalmente aumentar a sinalização PI3K-AKT a montante, uma das razões pelas quais os inibidores de mTOR quinase competitivos com ATP, que atingem ambos os complexos, foram desenvolvidos.

Notas de Interpretação

Um relatório pode sinalizar alterações no próprio MTOR, em TSC1/TSC2 ou em RICTOR. Estas atuam em pontos diferentes e não são equivalentes, e as mutações ativadoras do MTOR são incomuns em relação às lesões a montante.

A atividade da via mTOR não é medida rotineiramente como um biomarcador preditivo, e as alterações da via descrevem uma dependência, não uma instrução de tratamento.

Principais conclusões

• ·mTORC1 (RAPTOR) impulsiona o crescimento anabólico a partir de sinais de nutrientes e fatores de crescimento.
• ·mTORC2 (RICTOR) completa a ativação de AKT e molda a sinalização de sobrevivência.
• ·Os análogos da rapamicina inibem principalmente o mTORC1 e podem desencadear feedback a montante.
• ·As alterações MTOR, TSC1/2 e RICTOR não são intercambiáveis.