TSC1 e TSC2: O freio a montante do mTORC1

Como funciona o complexo

TSC1 (hamartina) e TSC2 (tuberina) formam um complexo, com uma terceira subunidade TBC1D7. O TSC2 atua como uma proteína ativadora da GTPase para a pequena GTPase RHEB, mantendo o RHEB em seu estado inativo ligado ao GDP.

RHEB ativo ligado a GTP é necessário para ativar mTORC1 no lisossoma. Portanto, quando o complexo TSC está funcionando, o mTORC1 é pressionado; quando é perdido, o RHEB permanece ativo e a sinalização mTORC1 fica alta.

Integrando Sinais

O complexo TSC é um hub de integração de sinal. A sinalização do fator de crescimento através de AKT e ERK fosforila o TSC2 para inibi-lo, favorecendo o crescimento. O estresse energético ativa a AMPK, que fosforila o TSC2 para fortalecer o freio e desligar o mTORC1.

Isso permite que um único complexo reconcilie sinais pró-crescimento e de estresse antes que eles atinjam mTORC1.

Complexo de Esclerose Tuberosa

Variantes de perda de função da linha germinativa em TSC1 ou TSC2 causam complexo de esclerose tuberosa, uma condição autossômica dominante com tumores benignos no cérebro, pele, coração, pulmões e rins, juntamente com epilepsia e características neuropsiquiátricas.

Os inibidores de mTOR (everolimus, sirolimus) são aprovados para diversas manifestações de TSC, incluindo astrocitoma subependimário de células gigantes, angiomiolipoma renal e linfangioleiomiomatose, porque essas lesões são diretamente causadas por mTORC1 desenfreado.

Perda de TSC em câncer esporádico

Alterações somáticas de TSC1 ou TSC2 ocorrem em uma minoria de cânceres de bexiga, tumores renais incluindo um subconjunto com alta atividade de mTORC1 e outros cânceres. Relatos de casos e pequenas séries descreveram respostas aos inibidores de mTOR em tumores alterados por TSC.

A evidência é mais forte como justificativa biológica; O status do TSC não é um biomarcador preditivo amplamente validado entre os tipos de tumor.

Notas de Interpretação

Uma variante TSC1 ou TSC2 deve ser classificada quanto à patogenicidade e avaliada se é de linha germinativa ou somática, uma vez que um achado de linha germinativa tem implicações para o indivíduo e a família que um achado de tumor somático não tem.

A perda do segundo alelo em um tumor é relevante para saber se a via está realmente desregulada.

Principais conclusões

• ·TSC1-TSC2 inativa RHEB e é o freio principal em mTORC1.
• ·AKT e ERK liberam o freio; AMPK reforça-o sob estresse energético.
• ·A perda de TSC1/TSC2 da linha germinativa causa esclerose tuberosa, onde os inibidores de mTOR são aprovados para lesões específicas.
• ·A perda somática de TSC é uma justificativa biológica para a inibição de mTOR, não um biomarcador pan-câncer validado.