Como funcionam os inibidores de mTOR: Rapalogs e o problema de feedback

O que o mTORC1 controla

mTORC1 integra sinalização de fator de crescimento (através de PI3K-AKT), status de nutrientes e energia e estresse. Quando ativo, promove a síntese de proteínas e lipídios e bloqueia a autofagia, principalmente pela fosforilação da quinase S6 e 4E-BP1. O complexo TSC1-TSC2 é o freio principal do mTORC1; a perda de qualquer um deles o libera.

mTORC2, um complexo separado, fosforila e ajuda a ativar totalmente a AKT.

Como os Rapalogs o inibem

Rapalogs se ligam à proteína FKBP12, e o complexo então se liga ao mTOR em um sítio fora do sítio ativo da quinase, amortecendo alostericamente o mTORC1. Isto inibe fortemente a fosforilação da quinase S6, mas 4E-BP1 apenas fraca e transitoriamente, de modo que a tradução dependente de cap não é totalmente interrompida.

mTORC2 não é amplamente afetado pela exposição rapalog de curto prazo. Portanto, um rapalog bloqueia parte do mTORC1 e deixa o mTORC2 intacto.

O Ciclo de Feedback

O mTORC1 ativo normalmente suprime a sinalização de volta até PI3K através da quinase S6. Quando um rapalog alivia essa supressão, a atividade do PI3K-AKT se recupera e, com o mTORC2 ainda funcionando, o AKT pode estar mais ativo do que antes.

Esta reativação de feedback embota a eficácia do rapalog de agente único e é uma razão para combiná-los com terapia endócrina ou inibidores de PI3K/AKT.

Onde são usados

Everolimus é usado com exemestano em câncer de mama avançado com receptor hormonal positivo após progressão com um inibidor de aromatase não esteróide (BOLERO-2), em carcinoma de células renais avançado, em tumores neuroendócrinos pancreáticos e pulmonares e em tumores associados ao complexo de esclerose tuberosa onde a perda de TSC torna as células dependentes de mTOR. Temsirolimus é usado no carcinoma de células renais.

Os efeitos de classe incluem úlceras bucais (estomatite), pneumonite não infecciosa, hiperglicemia e hiperlipidemia e imunossupressão.

Dosagem e efeitos de classe em detalhes

Everolimus é um comprimido oral tomado uma vez ao dia em uma dose que varia de acordo com a indicação; temsirolimus é uma infusão intravenosa semanal administrada com pré-medicação anti-histamínica. Ambos são substratos do CYP3A com potencial substancial de interação medicamentosa, e os níveis sanguíneos de everolimus são às vezes medidos para orientar a dosagem em seus usos não oncológicos.

Os efeitos de classe decorrem da biologia: a estomatite é frequentemente o primeiro e mais limitante problema e é reduzida por um enxaguatório bucal com corticosteróide; a pneumonite não infecciosa pode aparecer nos exames de imagem antes dos sintomas; a hiperglicemia e a hiperlipidemia reflectem efeitos metabólicos; e a imunossupressão aumenta o risco de infecção. A cicatrização de feridas é prejudicada, portanto a dosagem é interrompida próximo à cirurgia.

Principais conclusões

• ·Rapalogs inibem alostericamente e parcialmente mTORC1, reduzindo fortemente a sinalização de S6K, mas não de 4E-BP1.
• ·O alívio do feedback do mTORC1 no PI3K reativa o AKT, limitando a eficácia do agente único.
• ·Eles funcionam melhor onde as células são dependentes de mTOR (perda de TSC) ou combinadas com terapia endócrina ou do eixo PI3K.