Biomarcadores da via PI3K: PIK3CA, PTEN, AKT1 e além

Um caminho, vários pontos de entrada

PI3K produz o lipídio PIP3, que recruta AKT para a membrana para ativação; PTEN remove PIP3 e se opõe a todo o processo. A jusante, AKT e mTORC1 impulsionam o crescimento, o metabolismo e a sobrevivência.

Como a via pode ser ativada no receptor, em PI3K, pela perda de PTEN, ou em AKT, nenhum teste de gene único captura o status da via. Os relatórios muitas vezes listam diversas descobertas que precisam ser ponderadas em conjunto.

Mutações PIK3CA

PIK3CA codifica a subunidade catalítica p110-alfa de PI3K. As mutações ativadoras agrupam-se em alguns pontos críticos e são comuns nos cânceres de mama, endométrio, colorretal, cabeça e pescoço e colo do útero.

No câncer de mama avançado com receptor hormonal positivo e HER2 negativo, uma mutação ativadora de PIK3CA no tecido tumoral ou DNA tumoral circulante é usada para selecionar o inibidor de PI3K-alfa alpelisib. Fora dessa configuração, o valor preditivo é menos estabelecido.

Perda de PTEN

O PTEN pode ser perdido por mutação, por deleção ou por expressão proteica reduzida através de outros mecanismos. Estes são detectados respectivamente por sequenciamento, por análise do número de cópias e por imuno-histoquímica, e nem sempre concordam.

A perda de PTEN ativa a via constitutivamente e tem sido explorada como um biomarcador para inibidores de AKT, mas a padronização e a pontuação do ensaio permanecem desafios, portanto o método deve sempre acompanhar o resultado.

AKT1 e outras alterações

A mutação AKT1 E17K recorrente ativa diretamente AKT alterando sua ligação à membrana. É incomum, mas é encontrado em cânceres de mama, endométrio e outros. Amplificações de AKT2 e AKT3 também ocorrem.

No ensaio CAPItello-291, o inibidor de AKT capivasertib com fulvestrant mostrou benefício no câncer de mama positivo para receptor hormonal com alterações PIK3CA, AKT1 ou PTEN, tratando-os como um grupo combinado de via alterada.

Lendo um relatório de caminho

Observe qual gene está alterado, a variante específica ou alteração no número de cópias, o ensaio utilizado e se a amostra era de tecido ou sangue. Uma variante subclonal com fração alélica baixa não é o mesmo que um driver clonal.

Alterações concomitantes são importantes: por exemplo, a perda simultânea de PTEN tem sido associada à redução do benefício de alguns inibidores da via em análises retrospectivas.

Principais conclusões

• ·A via PI3K pode ser ativada em vários pontos, de modo que nenhum gene define seu status.
• ·A mutação PIK3CA seleciona alpelisibe em câncer de mama avançado positivo para HR.
• ·A perda de PTEN depende do método (sequenciamento, número de cópias, imuno-histoquímica).
• ·Os ensaios de Capivasertib agrupam as alterações de PIK3CA, AKT1 e PTEN juntas como alterações de via.