Mutações incomuns de EGFR: G719X, S768I e L861Q
Além das deleções do éxon 19, inserções de L858R e do éxon 20, o câncer de pulmão mutante de EGFR inclui um conjunto de mutações incomuns, principalmente G719X, S768I e L861Q. Estes são sensibilizantes para alguns inibidores de EGFR, mas com dados diferentes, e muitas vezes ocorrem como mutações compostas.
Resposta Rápida
Além das deleções do éxon 19, inserções de L858R e do éxon 20, o câncer de pulmão mutante de EGFR inclui um conjunto de mutações incomuns, principalmente G719X, S768I e L861Q. Estes são sensibilizantes para alguns inibidores de EGFR, mas com dados diferentes, e muitas vezes ocorrem como mutações compostas.
As principais mutações incomuns
G719X refere-se a substituições no códon 719 no éxon 18 (G719A, G719S, G719C). S768I fica no éxon 20, mas, diferentemente das inserções do éxon 20, mantém sensibilidade a alguns inibidores. L861Q está no exon 21, próximo a L858R.
Juntos, estes representam cerca de 7 a 10 por cento do câncer de pulmão de células não pequenas mutante de EGFR.
Sensibilidade a Medicamentos
Estas mutações ativam o EGFR, mas a bolsa de ligação ao fármaco é afetada de forma diferente das mutações clássicas. Análises observacionais e agrupadas sugerem que o inibidor irreversível de segunda geração afatinib tem atividade útil e carrega um rótulo específico para G719X, S768I e L861Q em algumas regiões.
O osimertinibe de terceira geração também tem atividade contra essas mutações em ensaios e séries de casos, embora a base de evidências seja menor do que para mutações clássicas.
Mutações Compostas
Mutações incomuns de EGFR freqüentemente ocorrem juntas, por exemplo G719X com S768I, ou G719X com L861Q. A resposta de uma mutação composta pode diferir de qualquer um dos componentes isoladamente.
Uma mutação composta que inclui uma mutação de sensibilização clássica geralmente se comporta como a mutação clássica; combinações apenas de mutações incomuns são menos previsíveis.
Detecção
O amplo sequenciamento de próxima geração detecta essas mutações de forma confiável. Alguns painéis de PCR direcionados incluem as mutações incomuns comuns, mas não todas, portanto, um painel negativo limitado não as exclui totalmente.
A alteração exata dos aminoácidos é importante, portanto os relatórios devem fornecer a variante específica e não apenas a categoria.
Notas de Interpretação
S768I isoladamente não deve ser confundido com uma inserção do éxon 20; apesar de ambos estarem no éxon 20, a sensibilidade aos medicamentos é diferente.
A escolha do tratamento para mutações incomuns é individualizada e baseada em uma base de evidências menor do que para mutações clássicas de EGFR.
Principais conclusões
- ·G719X, S768I e L861Q estão sensibilizando mutações de EGFR distintas das deleções do éxon 19 e L858R.
- ·O Afatinibe tem indicação específica para eles; osimertinibe também mostra atividade.
- ·Eles ocorrem frequentemente como mutações compostas, o que altera a resposta esperada.
- ·S768I não é uma inserção do éxon 20 apesar de sua localização.
Coloque esses genes no contexto da via
Perguntas frequentes
Qual é a ideia chave nas mutações incomuns de EGFR: G719X, S768I e L861Q?
Além das deleções do éxon 19, inserções de L858R e do éxon 20, o câncer de pulmão mutante de EGFR inclui um conjunto de mutações incomuns, principalmente G719X, S768I e L861Q. Estes são sensibilizantes para alguns inibidores de EGFR, mas com dados diferentes, e muitas vezes ocorrem como mutações compostas.
O que deve ser mantido com o resultado ou mecanismo?
O Afatinibe tem indicação específica para eles; osimertinibe também mostra atividade. Muitas vezes ocorrem como mutações compostas, o que altera a resposta esperada. S768I não é uma inserção do exon 20, apesar de sua localização.
Referências
- 1Afatinibe em adenocarcinoma pulmonar de estágio IIIB/IV não tratado com grandes mutações incomuns de EGFR (G719X/L861Q/S768I). Oncologia direcionada, 2023. PubMed
- 2Diretriz de testes moleculares atualizada para a seleção de pacientes com câncer de pulmão para tratamento com inibidores de tirosina quinase direcionados. Arquivos de Patologia e Medicina Laboratorial, 2018. PubMed
- 3Mutações de inserção do exon 20 de EGFR e HER2 no câncer de pulmão: uma revisão narrativa de terapias direcionadas aprovadas. Pesquisa Translacional sobre Câncer de Pulmão, 2023. PubMed
- 4Mecanismos de resistência adquirida a terapias direcionadas ao câncer. Nature analisa câncer, 2016. PubMed
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