Os receptores de tirosina quinases (RTKs) são proteínas transmembrana que convertem sinais de fator de crescimento extracelular em atividade de quinase intracelular, iniciando cascatas proliferativas e de sobrevivência. Com ~58 RTKs codificados no genoma humano (famílias ErbB, VEGFR, MET, FGFR, RET, ALK, ROS1), a desregulação de RTK através de mutação, amplificação ou alças de ligantes autócrinos está entre os eventos oncogênicos mais comuns no carcinoma. Criticamente, os RTKs são a classe de oncoproteínas mais tratável para direcionamento terapêutico – tanto por TKIs de moléculas pequenas que ocupam a bolsa de ligação de ATP quanto por anticorpos monoclonais direcionados ao domínio extracelular.
A ligação do ligante induz a dimerização de RTK, que desencadeia a transautofosforilação de resíduos de tirosina intracelulares. Essas fosfotirosinas servem como plataformas de acoplamento para proteínas adaptadoras contendo o domínio SH2 (GRB2, SHC, p85/PI3K), estruturando a montagem de complexos de sinalização que ativam as cascatas RAS/MAPK e PI3K/AKT. A terminação do sinal é alcançada pela ubiquitinação de RTK mediada por c-CBL e degradação lisossomal, e pela desfosforilação de PIP3 mediada por PTEN / fosfatase.
A ligação do ligante induz a dimerização de RTK, que desencadeia a transautofosforilação de resíduos de tirosina intracelulares. Essas fosfotirosinas servem como plataformas de acoplamento para proteínas adaptadoras contendo o domínio SH2 (GRB2, SHC, p85/PI3K), estruturando a montagem de complexos de sinalização que ativam as cascatas RAS/MAPK e PI3K/AKT. A terminação do sinal é alcançada pela ubiquitinação de RTK mediada por c-CBL e degradação lisossomal, e pela desfosforilação de PIP3 mediada por PTEN / fosfatase.
Ativação do Receptor Tirosina Quinase
Os domínios de quinase RTK dimerizados adotam uma configuração assimétrica: uma quinase (ativador) fosforila cataliticamente as tirosinas na outra (receptor). O padrão das fosfotirosinas determina quais vias de sinalização são preferencialmente ativadas.
HER3 (RTK morto em quinase) é o ativador PI3K mais potente na família ErbB devido a 6 motivos YXXM que recrutam diretamente p85-PI3K. Os heterodímeros HER2/HER3 geram sinalização PI3K/AKT máxima sem a necessidade de adaptadores intermediários - explicando o excepcional impulso pró-sobrevivência dos tumores amplificados por HER2.
A c-CBL E3 ligase ubiquitina o EGFR ativado em Tyr1045, promovendo a internalização do receptor através de vesículas revestidas de clatrina ou macropinocitose. Os receptores endossomais são degradados (lisossomais) ou reciclados (dependentes de Rab11). As alças de ligantes autócrinos no câncer derrotam esse mecanismo.
O câncer explora RTKs através de: ativação de mutações no domínio da quinase (EGFR éxon 19 del/L858R), amplificação genética aumentando a densidade do receptor de superfície (HER2, EGFR), alças de ligante autócrino (VEGFA em células claras RCC), atividade constitutiva independente de ligante (mutante de deleção de EGFRvIII em GBM) e proteínas de fusão oncogênicas (fusões EML4-ALK, RET).
Alterações de ativação de RTK definem subtipos de câncer molecularmente distintos com prognósticos e respostas ao tratamento dramaticamente diferentes. O NSCLC mutante de EGFR tem uma PFS mediana de mais de 18 meses com osimertinib (vs ~6 meses com quimioterapia). A sobrevida em 5 anos do câncer de mama HER2+ aumentou de ~50% para >90% com a terapia direcionada ao HER2. O NSCLC rearranjado por ALK responde ao lorlatinib com taxas de resposta >75%.
A terapia dirigida ao receptor inclui anticorpos, inibidores de quinase, anticorpos biespecíficos e conjugados anticorpo-medicamento, mas cada agente reconhece um estado particular do receptor e tem evidência específica de indicação. A resistência pode envolver alterações secundárias no alvo, sinalização de bypass, alteração na administração do medicamento ou transformação histológica; o padrão é heterogêneo e não inevitável em uma linha do tempo. Sacituzumabe govitecano tem como alvo o TROP2 e não deve ser interpretado como um agente geral direcionado ao RTK.
O que torna o HER2 diferente de outros receptores da família ErbB?
HER2 é único por não possuir um ligante de ativação conhecido (é um receptor “órfão”) e por ser o parceiro de heterodimerização preferido para EGFR, HER3 e HER4. O domínio quinase do HER2 é constitutivamente ativo e sempre funciona como o 'ativador' quinase no dímero assimétrico - tornando a amplificação extremamente eficaz na condução da sinalização sem a necessidade de qualquer ligante.
Por que os anticorpos anti-EGFR (cetuximabe) falham no câncer colorretal mutante KRAS?
O cetuximabe bloqueia o domínio extracelular do EGFR, impedindo a ligação do ligante e a ativação do receptor. No entanto, se o KRAS estiver constitutivamente bloqueado pelo GTP devido à mutação oncogênica, o KRAS sinaliza continuamente, independentemente do status do EGFR a montante. A terapia anti-EGFR não tem efeito a jusante do ponto de mutação – explicando o teste RAS obrigatório antes de prescrever cetuximab ou panitumumab.
Compreender mutações de sensibilização de EGFR em NSCLC, como o teste molecular é interpretado e como a amplificação T790M, C797S, MET e outros mecanismos de resistência diferem.
Como a amplificação do gene HER2 impulsiona a sinalização do receptor constitutivo, como o trastuzumabe e os conjugados anticorpo-droga exploram a superexpressão de HER2 e estratégias emergentes de tratamento com baixo nível de HER2.
Como as mutações KRAS bloqueiam a cascata EGFR→KRAS→BRAF→MEK→ERK na ativação constitutiva, por que KRAS foi incontrolável por 40 anos, como os inibidores covalentes G12C funcionam e estratégias de combinação superando a resistência mediada por EGFR.
Aprenda como diferentes tipos de mutações genéticas — mutações pontuais, deleções, amplificações e fusões — impulsionam o câncer e doenças hereditárias, com exemplos reais de TP53, KRAS e BRCA1.
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