Inserções do Éxon 20 de EGFR: Um Grupo Distinto no Câncer de Pulmão

O que são

O éxon 20 de EGFR codifica parte do domínio de quinase logo após a hélice C. As inserções aqui adicionam um ou mais aminoácidos, mais comumente entre os códons 762 e 774. Dezenas de inserções distintas foram descritas.

Eles representam cerca de 5 a 12 por cento do câncer de pulmão de células não pequenas mutante de EGFR, tornando-os a terceira categoria mais comum depois das deleções do éxon 19 e L858R.

Por que eles se comportam de maneira diferente

A maioria das inserções do éxon 20 ativa a quinase travando a hélice C em uma posição ativa sem aumentar substancialmente a bolsa de ligação ao fármaco. Como resultado, os inibidores clássicos de EGFR de primeira e segunda geração ligam-se mal, de modo que as taxas de resposta são baixas.

Uma exceção é a inserção A763_Y764insFQEA perto do início do éxon 20, que se comporta mais como uma mutação de sensibilização clássica.

Detecção

Muitas inserções do éxon 20 são perdidas por ensaios de hotspot baseados em PCR projetados para deleções do éxon 19 e L858R. O sequenciamento de próxima geração que cobre o éxon completo e a cuidadosa chamada bioinformática de inserções proporcionam melhor detecção.

Um resultado negativo de um ensaio limitado não exclui uma inserção do éxon 20, portanto a amplitude do teste deve ser verificada quando a suspeita clínica for alta.

Opções direcionadas

Amivantamab, um anticorpo biespecífico contra EGFR e MET, é aprovado para câncer de pulmão de células não pequenas com inserção no exon 20 de EGFR, inicialmente após quimioterapia e agora também em combinação no cenário de primeira linha. O mobocertinibe, um inibidor oral desenvolvido para inserções no éxon 20, foi aprovado e retirado depois que um ensaio confirmatório não atingiu seu objetivo.

Outros inibidores dirigidos ao exon 20 estão em desenvolvimento. O subtipo A763_Y764insFQEA pode responder aos inibidores padrão de EGFR, como o osimertinib.

Notas de Interpretação

Um relatório de inserção do éxon 20 de EGFR deve especificar a inserção exata, uma vez que um pequeno número se comporta de forma atípica e os dados do medicamento são mais fortes para as variantes comuns.

Essas mutações são geralmente mutuamente exclusivas com mutações clássicas de EGFR e com outros fatores de câncer de pulmão.

Principais conclusões

• ·As inserções do éxon 20 de EGFR são um grupo diversificado que resiste principalmente aos inibidores clássicos de EGFR.
• ·Eles ativam a quinase sem abrir a bolsa de ligação ao medicamento.
• ·Painéis de hotspot PCR perdem muitos; o sequenciamento de próxima geração de éxon completo detecta mais.
• ·Amivantamab é aprovado; a inserção exata deve ser registrada (A763_Y764insFQEA é uma exceção).