Inserções do Éxon 20 de HER2 (ERBB2) em Câncer de Pulmão

Uma mutação, não uma amplificação

As inserções do éxon 20 de HER2 são pequenas inserções enquadradas no domínio quinase do gene ERBB2, estruturalmente análogas às inserções do éxon 20 de EGFR. O mais comum é uma inserção de quatro aminoácidos, Y772_A775dup (também escrita A775_G776insYVMA).

Isto é diferente da amplificação de HER2, que aumenta o número de cópias do gene e da proteína receptora sem alterar a sequência de codificação. Um tumor pode ter um, outro ou nenhum.

Frequência e Contexto

As inserções do éxon 20 de HER2 ocorrem em aproximadamente 2 a 4 por cento dos cânceres de pulmão de células não pequenas, mais frequentemente em adenocarcinoma, nunca fumantes e mulheres, uma sobreposição demográfica com a doença mutante de EGFR.

Eles são geralmente mutuamente exclusivos com alterações de EGFR, KRAS e ALK.

Detecção

Tal como acontece com o éxon 20 de EGFR, os ensaios de hotspot de PCR podem perder essas inserções, e a imunohistoquímica ou a hibridização in situ para a proteína HER2 e o número de cópias não as detectam. O sequenciamento de próxima geração que cobre o exon 20 do ERBB2 é o método confiável.

Um resultado de imuno-histoquímica de HER2 e um resultado de mutação de HER2 respondem a questões diferentes e não devem ser substituídos um pelo outro.

Tratamento

O conjugado anticorpo-medicamento trastuzumab deruxtecan, que liga um anticorpo anti-HER2 a uma carga útil de inibidor de topoisomerase, mostrou atividade substancial no câncer de pulmão mutante de HER2 e obteve aprovação nesse cenário. A doença pulmonar intersticial é um risco importante a ser monitorado.

Inibidores e anticorpos de tirosina-quinase HER2 mais antigos produziram apenas respostas modestas no câncer de pulmão mutante HER2, portanto a abordagem conjugada foi uma mudança significativa.

Notas de Interpretação

Um relatório de câncer de pulmão mostrando uma inserção do éxon 20 de HER2 deve registrar a inserção exata. A evidência medicamentosa é mais forte para a variante comum do tipo YVMA.

No câncer de mama e gástrico, o status de HER2 ainda se refere principalmente à amplificação e à superexpressão proteica, não a essas mutações.

Principais conclusões

• ·As inserções do éxon 20 de HER2 são mutações no domínio da quinase, não amplificação.
• ·Eles ocorrem em 2 a 4 por cento dos cânceres de pulmão de células não pequenas, frequentemente em pessoas que nunca fumaram.
• ·A detecção precisa de sequenciamento que abrange o éxon 20 de ERBB2, não a imuno-histoquímica de HER2.
• ·Trastuzumab deruxtecan é ativo e aprovado para câncer de pulmão mutante HER2.