Rearranjos de ALK no Câncer de Pulmão: Fusões e Seus Inibidores

O que é uma fusão ALK

Um rearranjo cromossômico une a parte 3' de ALK, contendo o domínio quinase, à parte 5' de um gene parceiro. No câncer de pulmão, o parceiro mais comum é o EML4, e existem diversas variantes do EML4-ALK dependendo do ponto de ruptura.

O parceiro fornece um promotor e muitas vezes um domínio de dimerização, de modo que a proteína de fusão é expressa constantemente e a quinase é ativada sem um ligante.

Quem tem

Os rearranjos de ALK são encontrados em aproximadamente 3 a 5 por cento dos cânceres de pulmão de células não pequenas, tipicamente adenocarcinoma, e são enriquecidos em pacientes mais jovens e em fumantes que nunca fumaram ou que fumam pouco.

Eles são essencialmente sempre mutuamente exclusivos com mutações de EGFR e KRAS.

Métodos de detecção

O status de ALK pode ser avaliado por hibridização fluorescente in-situ (sondas de ruptura), por imuno-histoquímica para a proteína ALK expressa anormalmente, por sequenciamento de próxima geração baseado em RNA ou por sequenciamento de DNA que cobre os pontos de quebra intrônicos.

A imunohistoquímica é uma boa triagem; O sequenciamento de RNA é particularmente útil porque os painéis de DNA podem perder fusões com pontos de quebra em íntrons grandes.

Gerações de Inibidores

O crizotinibe foi o primeiro inibidor de ALK. Os agentes de segunda geração (alectinibe, brigatinibe, ceritinibe) são mais potentes, têm melhor atividade do sistema nervoso central e agora são escolhas comuns de primeira linha. Lorlatinibe, um inibidor de terceira geração, cobre muitas mutações de resistência e tem forte penetração no cérebro.

A resistência surge através de mutações secundárias no domínio da quinase ALK, ganho no número de cópias de ALK ou ativação de vias de desvio; o padrão ajuda a orientar o próximo inibidor.

Notas de Interpretação

Um resultado positivo de ALK deve indicar o método e, quando conhecido, o parceiro de fusão e a variante, uma vez que algumas variantes de EML4-ALK estão associadas a diferentes durabilidades de resposta.

Um único ensaio negativo com cobertura limitada do ponto de interrupção não exclui completamente uma fusão quando a suspeita clínica é alta.

Principais conclusões

• ·Fusões ALK (comumente EML4-ALK) criam um driver de quinase constitutivamente ativo.
• ·Eles ocorrem em 3 a 5 por cento dos cânceres de pulmão de células não pequenas, frequentemente em pessoas que nunca fumaram.
• ·A detecção usa FISH, imuno-histoquímica ou sequenciamento de RNA/DNA, cada um com vantagens e desvantagens.
• ·Inibidores de segunda e terceira geração (alectinibe, lorlatinibe) abordam resistência e doenças cerebrais.