Fusões NTRK explicadas: um alvo agnóstico contra tumores

O que é uma fusão NTRK

Os genes NTRK1, NTRK2 e NTRK3 codificam os receptores tirosina quinases TRKA, TRKB e TRKC, que normalmente respondem a fatores de crescimento de neurotrofina no sistema nervoso.

Um rearranjo cromossômico funde o domínio quinase de um gene NTRK a um parceiro tal como ETV6, LMNA ou TPM3. O parceiro impulsiona a expressão e a dimerização constantes, de modo que a TRK quinase está permanentemente ligada.

Onde eles ocorrem

As fusões de NTRK estão presentes em menos de 1 por cento dos cânceres adultos comuns, como pulmão, colorretal e mama, mas são altamente enriquecidas, muitas vezes acima de 90 por cento, em certos tumores raros: fibrossarcoma infantil, nefroma mesoblástico congênito celular e misto, carcinoma secretor da mama e da glândula salivar (carcinoma secretor análogo mamário).

Esta divisão significa que a estratégia de teste difere: quase certa nos tumores raros, uma agulha num palheiro nos comuns.

Detecção

A imuno-histoquímica Pan-TRK é uma triagem razoável, com ressalvas: manchas de tecido neural normais e alguns parceiros de fusão fornecem padrões fracos ou incomuns. O sequenciamento de próxima geração baseado em RNA é o método mais confiável e identifica o parceiro.

Painéis de DNA podem perder fusões de NTRK, especialmente NTRK2 e NTRK3 com pontos de quebra em íntrons grandes, portanto, um resultado negativo apenas de DNA não exclui uma fusão.

Inibidores de TRK

Larotrectinib e entrectinib são aprovados para tumores sólidos positivos para fusão NTRK, independentemente da origem, com altas taxas de resposta entre tipos de tumor e boa atividade do sistema nervoso central para entrectinib. São observados tonturas, ganho de peso e, para o entrectinibe, alguns efeitos cardíacos.

A resistência adquirida ocorre através de mutações secundárias no domínio da quinase NTRK, particularmente mutações na frente do solvente e no gatekeeper, que os inibidores de próxima geração selitrectinibe e repotrectinibe são projetados para cobrir.

Notas de Interpretação

Um resultado de NTRK deve confirmar uma fusão genuína (parceiro identificado, enquadrado, domínio de quinase retido) em vez de uma mutação pontual de NTRK ou um rearranjo não funcional, que não são alvo da mesma maneira.

Em um câncer comum com outro fator forte já identificado, uma fusão NTRK é improvável e qualquer sinal fraco justifica confirmação.

Principais conclusões

• ·As fusões NTRK1/2/3 criam um driver de quinase TRK constitutivamente ativo.
• ·Raro em cânceres comuns, quase universal em fibrossarcoma infantil e carcinomas secretores.
• ·O sequenciamento de RNA é o método de detecção mais confiável; Painéis de DNA e imuno-histoquímica apresentam pontos cegos.
• ·O larotrectinibe e o entrectinibe têm aprovação independente de tumor; os inibidores da próxima geração têm como alvo a resistência.