Gerações de Inibidores de ALK Comparadas: Crizotinibe com Lorlatinibe

Primeira Geração: Crizotinibe

O crizotinibe foi desenvolvido como um inibidor de MET e também inibe ALK e ROS1. Ele se liga à bolsa de ATP da quinase ALK e bloqueia a sinalização da proteína de fusão. Superou a quimioterapia no cancro do pulmão ALK-positivo, mas tem uma exposição modesta ao sistema nervoso central, pelo que a recaída cerebral é comum.

Mutações de resistência no domínio ALK quinase e sinalização de desvio normalmente surgem dentro de um ano.

Segunda geração: SNC mais potente e melhor

Alectinibe, brigatinibe e ceritinibe são mais potentes contra ALK e contra muitas mutações de resistência ao crizotinibe, e atingem concentrações mais altas de medicamento no cérebro. Em ensaios de primeira linha (por exemplo, ALEX), o alectinib produziu uma sobrevida livre de progressão mais longa e menos progressões no SNC do que o crizotinib.

Cada medicamento de segunda geração ainda apresenta lacunas: certas mutações de resistência, notadamente ALK G1202R, reduzem sua atividade.

Terceira Geração: Lorlatinibe

Lorlatinibe é um macrociclo compacto projetado para inibir amplamente ALK, incluindo G1202R e mutações compostas, e penetra bem no sistema nervoso central. No uso de primeira linha (CROWN), produziu a maior sobrevida livre de progressão relatada para um inibidor de ALK.

Sua ampla atividade vem com efeitos colaterais distintos — hiperlipidemia, ganho de peso, edema e alterações neurocognitivas ou de humor — que requerem monitoramento e ajuste de dose.

Escolha e Sequenciamento

Um inibidor de segunda ou terceira geração é agora a primeira escolha usual. Após a progressão, o perfil de mutação de resistência – obtido a partir de tecido ou DNA tumoral circulante – orienta se outro inibidor de ALK provavelmente ajudará, uma vez que mutações específicas são sensíveis ou resistentes a medicamentos específicos.

Mutações de ALK compostas (múltiplas) e mecanismos de desvio limitam quantas linhas de inibição de ALK são úteis.

Toxicidade por Medicamento e Monitoramento Prático

O alectinibe é geralmente a melhor tolerada das opções potentes; o principal monitoramento são as enzimas hepáticas, a bilirrubina, a creatina quinase e, menos frequentemente, a frequência cardíaca lenta. O brigatinibe apresenta um pequeno risco de problemas respiratórios precoces na primeira semana, por isso é iniciado com níveis baixos e aumentados. Os efeitos metabólicos e neuropsiquiátricos do Lorlatinib exigem painéis lipídicos, verificações de peso e pressão arterial e uma conversa direta sobre humor e concentração, com redução da dose caso surjam.

Como esses medicamentos são tomados durante anos, as diferenças de tolerabilidade aumentam. Sua seleção e sequenciamento equilibram o controle esperado da doença com um perfil de efeitos colaterais com o qual a pessoa pode conviver, informado na progressão pela mutação de resistência específica encontrada.

Principais conclusões

• ·Todos os inibidores de ALK bloqueiam a bolsa de ATP da quinase de fusão; as gerações diferem em potência e alcance do SNC.
• ·O alectinibe e o brigatinibe de segunda geração venceram o crizotinibe de primeira linha, especialmente para doenças cerebrais.
• ·Lorlatinibe cobre a mais ampla faixa de mutação de resistência, incluindo G1202R, com um perfil de toxicidade distinto.