Como funcionam o larotrectinibe e o entrectinibe: inibidores de fusão TRK

O que uma fusão NTRK produz

Uma fusão do gene NTRK une a parte que codifica a quinase de NTRK1, NTRK2 ou NTRK3 a um gene parceiro não relacionado. O parceiro normalmente fornece um domínio de dimerização e um promotor constantemente ativo, de modo que a proteína de fusão TRK resultante sinaliza continuamente através de vias incluindo RAS-MAPK, PI3K-AKT e PLCγ.

Quando presente, tal fusão é geralmente o condutor dominante desse tumor, razão pela qual bloqueá-la pode produzir respostas independentemente do tecido de origem.

Como as drogas o inibem

Tanto o larotrectinib como o entrectinib ligam-se à bolsa de ATP do domínio TRK quinase e impedem-no de fosforilar alvos a jusante. O larotrectinibe é altamente seletivo para as três quinases TRK. O Entrectinib também inibe ROS1 e ALK e foi concebido para penetrar no sistema nervoso central.

As taxas de resposta globais relatadas em tumores positivos para fusão são altas (aproximadamente 55-75%), com respostas muitas vezes duráveis, mas os ensaios agruparam muitos tipos de tumores raros e os números por tipo são pequenos.

O teste é a porta de entrada

As fusões de NTRK são raras em cânceres comuns (bem menos de 1%) e quase universais em alguns raros (fibrossarcoma infantil, carcinoma secretor). A detecção usa sequenciamento baseado em RNA, painéis de DNA que cobrem pontos de quebra intrônicos ou imuno-histoquímica pan-TRK como tela. Cada método tem pontos cegos, e a confirmação de uma fusão verdadeira (não apenas uma mutação pontual ou amplificação NTRK) é importante.

Um rótulo agnóstico de tumor não significa que todo tumor positivo para fusão se comporta de forma idêntica.

Resistência

A resistência no alvo ocorre através de mutações no domínio TRK quinase - mutações na frente do solvente, gatekeeper e xDFG - que bloqueiam a ligação do medicamento. Os inibidores de TRK da próxima geração (selitrectinib, repotrectinib) foram concebidos para os superar.

Também ocorre resistência fora do alvo através da ativação de uma via de desvio, tal como MET ou KRAS.

Dosagem e efeitos colaterais de classe

Ambos são orais e tomados continuamente até progressão ou intolerância, com entrectinib uma vez por dia e larotrectinib duas vezes por dia; existem formulações pediátricas e de dosagem baseadas no peso porque essas fusões são comuns em alguns tumores infantis. Nenhum dos dois é uma droga citotóxica e a supressão da medula não é uma característica proeminente.

Os efeitos de classe vêm em parte do bloqueio da sinalização normal de TRK no sistema nervoso: tontura, marcha instável, formigamento e alterações cognitivas ou de humor, que estão relacionadas à dose e muitas vezes melhoram com a redução. O ganho de peso e o aumento das enzimas hepáticas são monitorados em toda a classe, e o entrectinibe acrescenta prolongamento do intervalo QT e retenção de líquidos com redução da função cardíaca. Parar abruptamente pode causar um surto temporário de dor.

Principais conclusões

• ·As fusões de NTRK criam uma TRK quinase constantemente ativa que geralmente é o principal impulsionador do tumor.
• ·O larotrectinib e o entrectinib bloqueiam essa quinase e são aprovados pelo estado de fusão, não pelo tipo de tumor.
• ·Mutações no domínio da quinase causam resistência no alvo; os inibidores de TRK da próxima geração têm como alvo eles.