Como funcionam os inibidores seletivos de RET: Selpercatinibe e Pralsetinibe

Duas maneiras de ativar o RET

Uma fusão RET une o domínio RET quinase a um parceiro que força a dimerização e a atividade constante; estes ocorrem em cerca de 1-2% dos cânceres de pulmão de células não pequenas e em alguns tipos de câncer de tireoide e outros. Uma mutação pontual RET (por exemplo M918T) ativa o receptor diretamente e é a causa clássica do câncer medular de tireoide, esporádico e hereditário.

Ambos os mecanismos deixam a sinalização da RET quinase continuamente através de RAS-MAPK e PI3K-AKT.

Por que 'seletivo' é importante

Medicamentos mais antigos, como cabozantinibe e vandetanibe, inibem RET, mas também VEGFR2 e outras quinases, de modo que sua dose é limitada por hipertensão, sangramento, síndrome mão-pé e outros efeitos fora do alvo, e a cobertura de RET é incompleta.

Selpercatinib e pralsetinib foram construídos para inibir potentemente o RET enquanto poupam em grande parte o VEGFR2. Isto permite uma inibição mais completa do alvo numa dose tolerável, melhores taxas de resposta e atividade significativa do sistema nervoso central.

Atividade

Nos ensaios de registro (LIBRETTO-001 para selpercatinib, ARROW para pralsetinib), as taxas de resposta globais no câncer de pulmão positivo para fusão RET foram aproximadamente 60-85% dependendo do tratamento anterior, com respostas duráveis ​​e atividade intracraniana. As taxas de resposta no câncer medular de tireoide com mutação RET também foram altas.

Tal como acontece com outros medicamentos direcionados, estas são populações de ensaio selecionadas por um teste RET validado; a alteração exata e o contexto clínico ainda são importantes.

Resistência

A resistência no alvo inclui mutações na frente do solvente RET (G810C/S/R) que prejudicam a ligação ao medicamento. Foi relatada resistência fora do alvo por meio de amplificação de MET, alterações de KRAS ou BRAF e fusões adquiridas.

Inibidores de RET de próxima geração destinados a cobrir mutações na frente do solvente estão em desenvolvimento.

Dosagem e Monitoramento

Ambos são orais. O selpercatinibe é administrado duas vezes ao dia de acordo com o peso corporal; o pralsetinibe é administrado uma vez ao dia e sua absorção é afetada pelos alimentos, por isso é tomado com o estômago vazio. Ambos interagem com moduladores do CYP3A e com medicamentos redutores de acidez.

O monitoramento em toda a classe abrange a pressão arterial, uma vez que a hipertensão emergente do tratamento é comum, e as enzimas hepáticas, e - porque a inibição do RET prejudica a cicatrização de feridas - uma pausa em torno da cirurgia planejada. O pralsetinib requer adicionalmente atenção às contagens sanguíneas e a quaisquer novos sintomas respiratórios devido ao sinal de pneumonite, enquanto as verificações do intervalo QT são padrão com o selpercatinib.

Principais conclusões

• ·RET é ativado por fusões (principalmente pulmonares) ou mutações pontuais (tireoide medular); ambos conduzem sinalização constante de quinase.
• ·Selpercatinibe e pralsetinibe inibem o RET seletivamente, poupando o VEGFR2 e melhorando a tolerabilidade e o alcance do SNC.
• ·Mutações na frente do solvente RET e vias de desvio, como resistência ao impulso MET.