Alterações RET no Câncer: Fusões e Ativação de Mutações

Fusões RET

Uma fusão une o domínio RET quinase a um gene parceiro, comumente KIF5B ou CCDC6 no câncer de pulmão e CCDC6 ou NCOA4 no câncer papilar de tireoide. O parceiro impulsiona a expressão e a dimerização, ativando a quinase.

As fusões de RET ocorrem em aproximadamente 1 a 2 por cento dos cânceres de pulmão de células não pequenas e cerca de 10 a 20 por cento dos cânceres papilares de tireoide, e geralmente são mutuamente exclusivas com outros fatores.

Ativando mutações RET

O câncer medular de tireoide é caracterizado por mutações pontuais no RET, mais frequentemente no códon 634 (no domínio rico em cisteína) ou M918T (no domínio quinase). Estes são eventos moleculares diferentes das fusões.

Mutações RET da linha germinativa causam neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2), uma síndrome hereditária, portanto, uma mutação RET no câncer medular da tireoide levanta uma questão específica sobre se é linhagem germinativa.

Detecção

As fusões RET são melhor detectadas por sequenciamento de próxima geração baseado em RNA, uma vez que os painéis de DNA podem perder pontos de quebra em íntrons grandes, ou por hibridização in-situ de fluorescência desmembrada. Mutações pontuais RET são detectadas por sequenciamento de DNA.

Um teste direcionado a mutações pontuais não detectará fusões de forma confiável e vice-versa, portanto o desenho do ensaio deve corresponder à questão clínica.

Inibidores seletivos de RET

Selpercatinibe e pralsetinibe são inibidores potentes e seletivos de RET aprovados para cânceres de pulmão e de tireoide com fusão positiva de RET e para câncer medular de tireoide mutante de RET. As taxas de resposta são altas tanto em doenças causadas por fusão quanto por mutação.

Inibidores multiquinase mais antigos (cabozantinibe, vandetanibe) também têm atividade RET, mas com mais toxicidade fora do alvo. A resistência adquirida a inibidores seletivos pode ocorrer através de mutações RET na frente do solvente ou sinalização de desvio.

Notas de Interpretação

Um relatório RET deve distinguir uma fusão de uma mutação pontual e, para câncer medular de tireoide, uma mutação RET somática deve levar à consideração de testes de linha germinativa e implicações familiares.

Vale a pena registrar a identidade do parceiro de fusão RET, embora os inibidores seletivos estejam ativos entre os parceiros.

Principais conclusões

• ·Fusões RET conduzem a um subconjunto de cânceres de pulmão e tireoide; Mutações pontuais RET levam ao câncer medular de tireoide.
• ·Mutações RET na linha germinativa causam MEN2, portanto, achados somáticos podem levantar uma questão de risco hereditário.
• ·As fusões necessitam de sequenciamento de RNA ou FISH; mutações pontuais precisam de sequenciamento de DNA.
• ·Selpercatinibe e pralsetinibe são eficazes contra cânceres RET causados por fusão e mutação.