Ignoração do éxon 14 do MET: uma mudança de emenda que ativa o MET

O Mecanismo Subjacente

O éxon 14 do MET codifica uma região justamembranar contendo um sítio de ligação para a ubiquitina ligase CBL, que normalmente marca o MET ativado para degradação. Quando o éxon 14 é ignorado durante o splicing, esse local é perdido.

O resultado é um receptor de MET que não está devidamente desligado, de modo que a sinalização de MET persiste e impulsiona a proliferação e a sobrevivência.

Muitas mudanças no DNA, uma consequência

O salto do éxon 14 pode ser causado por mutações pontuais, inserções ou deleções que afetam os locais doadores ou aceitadores de splice, ou o ponto de ramificação, em qualquer extremidade do éxon. Centenas de variantes distintas foram relatadas.

Como a mudança causal pode ocorrer na sequência intrônica, os ensaios precisam cobrir as regiões do local de splice, e o sequenciamento baseado em RNA pode confirmar que o salto realmente ocorre.

Não é o mesmo que amplificação MET

A amplificação do MET aumenta o número de cópias do gene MET e é um evento separado. Ocorre de novo em uma pequena fração dos cânceres de pulmão e, mais comumente, como um mecanismo de resistência adquirido aos inibidores de EGFR.

Um tumor pode ter salto do éxon 14, amplificação, ambos ou nenhum, e os dois são testados e interpretados de forma diferente.

Frequência e Tratamento

O salto do exon 14 do MET é encontrado em aproximadamente 3 a 4 por cento dos cânceres de pulmão de células não pequenas, com uma taxa mais alta no raro subtipo de carcinoma sarcomatóide pulmonar e em pacientes mais velhos.

Os inibidores seletivos de MET capmatinibe e tepotinibe são aprovados para esta indicação, com taxas de resposta significativas. O edema periférico é um efeito comum no alvo, e a resistência adquirida pode se desenvolver através de mutações secundárias no MET ou sinalização de desvio.

Notas de Interpretação

Um relatório deve deixar claro se está descrevendo o salto do éxon 14 ou a amplificação do MET e, idealmente, confirmar o salto no nível do RNA quando a alteração do DNA for incomum.

O salto do exon 14 do MET é geralmente mutuamente exclusivo com outros fatores de câncer de pulmão.

Principais conclusões

• ·A perda do éxon 14 remove o sítio CBL, de modo que o MET não é degradado normalmente e a sinalização persiste.
• ·Muitas alterações diferentes no DNA do local de splice causam isso; os ensaios devem cobrir essas regiões.
• ·É distinto da amplificação MET e interpretado separadamente.
• ·Capmatinibe e tepotinibe são aprovados; o edema periférico é um efeito comum.