Rearranjos de ROS1 no câncer de pulmão: um fator raro, mas alvo

A Fusão e Seu Efeito

Um rearranjo funde a região quinase de ROS1 a um gene parceiro, mais frequentemente CD74, EZR, SDC4 ou SLC34A2. A proteína de fusão é constitutivamente ativa e sinaliza através das vias RAS-MAPK, PI3K e JAK-STAT.

ROS1 não tem ligante fisiológico conhecido em humanos, então a fusão representa um ganho de uma nova atividade oncogênica em vez de amplificação de uma atividade normal.

Relacionamento com ALK

Os domínios ROS1 e ALK quinase compartilham similaridade de sequência substancial, razão pela qual crizotinib, entrectinib e lorlatinib têm atividade contra ambos. No entanto, alguns medicamentos seletivos para ALK, como o alectinibe, não são ativos contra ROS1.

Os genes são separados e um tumor é testado para cada um; um resultado ALK positivo não implica nada sobre ROS1 e vice-versa.

Detecção

A imuno-histoquímica de ROS1 é uma triagem sensível, mas tem menor especificidade do que para ALK, portanto, resultados positivos são normalmente confirmados por hibridização fluorescente in-situ ou por sequenciamento de próxima geração baseado em RNA.

O sequenciamento de RNA é bem adequado para ROS1 porque os muitos parceiros e pontos de quebra possíveis são difíceis de capturar apenas com painéis de DNA.

Tratamento e Resistência

Crizotinibe e entrectinibe são opções de primeira linha estabelecidas, com entrectinibe e lorlatinibe oferecendo melhor cobertura do sistema nervoso central. O repotrectinibe é um inibidor ROS1 mais recente projetado para reter a atividade contra mutações de resistência comuns.

A mutação ROS1 G2032R na frente do solvente é uma causa frequente de resistência adquirida e não é coberta pelo crizotinib ou entrectinib, o que influencia a escolha da terapia posterior.

Notas de Interpretação

Um relatório ROS1 deve indicar o método de confirmação e, quando disponível, o parceiro de fusão. Um positivo apenas imuno-histoquímico é geralmente considerado provisório até ser confirmado.

As fusões de ROS1 são geralmente mutuamente exclusivas com outros fatores de câncer de pulmão.

Principais conclusões

• ·As fusões de ROS1 ocorrem em 1 a 2 por cento dos cânceres de pulmão de células não pequenas e criam uma quinase constitutivamente ativa.
• ·ROS1 se assemelha a ALK, e vários medicamentos cobrem ambos, mas é um gene separado testado separadamente.
• ·A imuno-histoquímica de ROS1 precisa de confirmação por FISH ou sequenciamento de RNA.
• ·A mutação G2032R impulsiona a resistência ao crizotinib e ao entrectinib; o repotrectinibe tem como alvo.