Alterações de FGFR no Câncer: Fusões, Mutações e Amplificações

A Família Receptora

FGFR1 a FGFR4 ligam-se a fatores de crescimento de fibroblastos, dimerizam e ativam RAS-MAPK, PI3K-AKT e outras vias. O splicing alternativo do domínio de ligação ao ligante (isoformas IIIb e IIIc) ajusta a quais ligantes cada receptor responde.

Os receptores têm papéis no desenvolvimento, na cicatrização de feridas e no metabolismo do fosfato, o que é relevante para os efeitos colaterais de bloqueá-los.

As alterações mais acionáveis

Fusões e rearranjos de FGFR2 são recorrentes no colangiocarcinoma intra-hepático (cerca de 10 a 15 por cento) e respondem bem aos inibidores de FGFR. Alterações que truncam o terminal C do FGFR2, seja por fusão ou por mutação sem sentido ou frameshift, parecem ser uma característica unificadora acionável.

Mutações ativadoras de FGFR3 e fusões FGFR3-TACC3 são comuns no câncer urotelial (de bexiga), onde o inibidor de FGFR erdafitinibe é aprovado para alterações suscetíveis.

Amplificações são menos preditivas

A amplificação do FGFR1 ocorre no câncer de pulmão escamoso e em um subconjunto do câncer de mama, e a amplificação do FGFR2 no câncer gástrico. No entanto, a resposta aos inibidores de FGFR em tumores amplificados tem sido inconsistente, provavelmente porque a amplificação nem sempre significa que o receptor é o condutor dominante.

O nível do número de cópias e se a proteína receptora está realmente superexpressa influenciam a probabilidade de benefício.

Inibidores e seus efeitos

Os inibidores de FGFR aprovados incluem pemigatinibe e futibatinibe para colangiocarcinoma de fusão de FGFR2 e erdafitinibe para câncer urotelial alterado por FGFR. Os efeitos de classe incluem hiperfosfatemia (por bloquear a sinalização do FGF23), alterações nas unhas e na pele e efeitos na retina.

A resistência adquirida comumente surge através de mutações secundárias no domínio da quinase FGFR, notadamente mutações gatekeeper, estimulando o desenvolvimento de inibidores covalentes e de próxima geração.

Notas de Interpretação

Um relatório FGFR deve indicar o gene, o tipo de alteração (fusão, mutação, amplificação) e, para mutações, a alteração exata, uma vez que apenas alterações específicas são consideradas suscetíveis.

As fusões são melhor confirmadas por sequenciamento baseado em RNA, e uma lista definida de alterações qualificadas se aplica aos medicamentos aprovados.

Principais conclusões

• ·Fusões de FGFR2 (colangiocarcinoma) e alterações de FGFR3 (bexiga) são as mais acionáveis.
• ·O truncamento C-terminal do FGFR2 parece ser uma característica unificadora que pode ser direcionada.
• ·Amplificações de FGFR1/2 são preditores inconsistentes do benefício do inibidor.
• ·A hiperfosfatemia é um efeito de classe; mutações do gatekeeper impulsionam a resistência adquirida.