Gerações de Inibidores de EGFR Comparadas: Primeira, Segunda e Terceira

Primeira Geração: Inibidores Reversíveis Competitivos de ATP

Gefitinibe e erlotinibe ligam-se reversivelmente na bolsa de ATP da quinase EGFR. Eles são altamente ativos contra deleções do éxon 19 e L858R, mas inibem o EGFR de tipo selvagem em um grau semelhante, e sua ligação reversível é facilmente superada quando a mutação T790M aumenta a afinidade da quinase pelo ATP.

O T790M surge em aproximadamente metade dos tumores que progridem em um inibidor de primeira geração e foi a principal razão pela qual uma geração adicional foi necessária.

Segunda Geração: Irreversível, Pan-ErbB

Afatinib e dacomitinib ligam-se covalentemente e inibem toda a família ErbB (EGFR, HER2, HER4). Isto amplia a atividade, inclusive contra algumas mutações incomuns do EGFR, mas a ação covalente do pan-ErbB também aumenta a toxicidade cutânea e gastrointestinal causada pelo tipo selvagem, o que limita a dosagem.

Como ainda se ligam fortemente ao tipo selvagem, os medicamentos de segunda geração não cobrem de forma confiável o T790M em doses toleráveis.

Terceira Geração: Mutante-Seletivo e Covalente

Osimertinibe é covalente como a segunda geração, mas é projetado para preferir EGFR sensibilizante e mutante T790M em vez do tipo selvagem. Essa seletividade mutante permite uma inibição eficaz da mutação de resistência com menos toxicidade do tipo selvagem, além de melhor exposição do sistema nervoso central.

Esta combinação é a razão pela qual a inibição de terceira geração é frequentemente usada como primeira linha em vez de reservada para recaída positiva para T790M.

A resistência muda a cada geração

O mecanismo de resistência dominante depende do medicamento. Após os inibidores de primeira geração, é frequentemente o T790M. Após a inibição de terceira geração, o T790M geralmente está ausente e o quadro é dominado pela mutação C797S, ativação da via de desvio (MET, HER2, RAS-MAPK, PI3K) e transformação histológica.

As decisões de sequenciamento, portanto, baseiam-se em qual alteração está presente na progressão, e não apenas na geração.

Seleção Prática e Monitoramento

Na prática rotineira de primeira linha para uma mutação de sensibilização comum, um inibidor de terceira geração é a escolha usual devido à maior sobrevivência e melhor proteção contra recaída cerebral. As gerações anteriores permanecem relevantes quando um medicamento de terceira geração não está disponível, quando uma mutação incomum tem uma resposta mais bem documentada ao afatinib ou quando o acesso e o custo dominam a decisão.

O monitoramento em toda a classe centra-se na pele e no trato gastrointestinal, nas enzimas hepáticas e - para o osimertinibe em particular - na função cardíaca e no intervalo QT. A diarreia e a erupção cutânea são tratadas proativamente e é preferível uma redução planeada da dose a interrupções repetidas. Falta de ar nova ou piora solicita avaliação de pneumonite induzida por medicamentos antes da continuação do tratamento.

Principais conclusões

• ·Os inibidores de EGFR de primeira geração são reversíveis e poupam o tipo selvagem apenas modestamente; O T790M os derrota.
• ·Os medicamentos de segunda geração são covalentes e pan-ErbB, mas limitados pela toxicidade do tipo selvagem.
• ·Osimertinibe de terceira geração é seletivo para mutantes, cobre T790M e o SNC e muda a resistência para C797S e rotas de desvio.