Como funciona o osimertinibe: um inibidor de EGFR de terceira geração

Bloqueio do Receptor Covalentemente

A sinalização de EGFR começa quando o domínio de quinase intracelular do receptor se liga ao ATP e fosforila alvos a jusante, ativando as vias RAS-MAPK e PI3K-AKT. O osimertinib ocupa a fenda de ligação ao ATP e forma então uma ligação covalente com um resíduo de cisteína (C797) na borda dessa bolsa, bloqueando a quinase num estado inativo.

Uma ligação covalente significa que a inibição persiste mesmo quando os níveis do medicamento caem entre as doses, o que suporta a dosagem uma vez ao dia. Isto também significa que uma mutação do próprio C797 remove o ponto de ancoragem e é uma via para a resistência ao osimertinib.

Por que a seletividade de mutação é importante

Os inibidores de EGFR de primeira geração ligam-se ao EGFR mutante e de tipo selvagem de forma semelhante, de modo que a dose é limitada pela toxicidade cutânea e gastrointestinal causada pelo tipo selvagem. A estrutura do osimertinib confere-lhe maior afinidade para as deleções do exão 19, L858R e a mutação gatekeeper T790M do que para o EGFR de tipo selvagem.

Clinicamente, isso permite uma cobertura alvo mais completa do receptor mutante, atividade contra a resistência induzida por T790M e melhor penetração no sistema nervoso central, onde o câncer de pulmão mutante de EGFR frequentemente recai.

Onde fica no tratamento

No câncer de pulmão de células não pequenas mutante de EGFR avançado, um ensaio randomizado (FLAURA) comparou osimertinibe de primeira linha com um inibidor de primeira geração e relatou maior sobrevida livre de progressão e global para osimertinibe. Também é usado após inibidores de EGFR anteriores, quando o T790M é detectado, e na doença em estágio inicial após cirurgia em alguns ambientes.

Estes são resultados de ensaios em nível populacional. A elegibilidade depende de um teste EGFR validado, da alteração específica, do estágio da doença e de fatores individuais, e a base de evidências continua a mudar.

Como os tumores escapam disso

A resistência é heterogênea. As rotas no alvo incluem a mutação C797S que bloqueia a ligação covalente e, menos frequentemente, outras alterações do EGFR. As rotas fora do alvo (bypass) incluem amplificação de MET, amplificação de HER2, alterações da via RAS-MAPK ou PI3K e transformação histológica de células pequenas ou escamosas.

Como o mecanismo orienta a próxima opção, a repetição do teste molecular na progressão — no tecido, no DNA do tumor circulante ou em ambos — é fundamental para a interpretação de uma recidiva de osimertinib.

Dosagem, Toxicidade e Monitoramento

Osimertinib é tomado como um comprimido uma vez ao dia, com ou sem alimentos, e geralmente é continuado até que o câncer progrida ou os efeitos colaterais forcem uma mudança. Quando é administrado após uma cirurgia para uma doença em fase inicial, a dose é a mesma, mas a duração planeada é fixa e não ilimitada.

Seu padrão de efeitos colaterais segue da inibição parcial do EGFR do tipo selvagem: diarréia, erupção cutânea semelhante a acne, pele seca, inflamação ao redor das unhas e feridas na boca são comuns e geralmente controláveis ​​com medidas de suporte ou uma breve redução da dose. Os riscos mais graves, mas menos frequentes, são a queda na fração de ejeção do coração, o prolongamento do intervalo QT e, raramente, a doença pulmonar intersticial; portanto, um ECG, a avaliação periódica da função cardíaca e a avaliação imediata de qualquer nova falta de ar ou tosse fazem parte do monitoramento de rotina.

O que o relatório molecular precisa mostrar

Um relatório que apenas afirma que o EGFR está mutado não é suficiente para agir. Deve nomear a alteração específica – uma deleção do éxon 19, L858R, uma substituição menos comum, como G719X ou L861Q, ou uma inserção do éxon 20 – porque estas diferem substancialmente no benefício esperado, e as inserções do éxon 20 geralmente não são sensíveis ao osimertinibe.

O teste de painel amplo no diagnóstico também detecta alterações concomitantes que encurtam o benefício, mais notavelmente uma mutação TP53 ou alterações MET basais. Na progressão, o teste é repetido, em tecido ou DNA tumoral circulante, especificamente para procurar amplificação de EGFR C797S, MET ou HER2, ou transformação para histologia de células pequenas ou escamosa, uma vez que cada um aponta para uma próxima opção diferente.

Principais conclusões

• ·Osimertinibe inibe covalentemente o EGFR na cisteína 797, proporcionando cobertura alvo durável, uma vez ao dia.
• ·É seletivo para sensibilização e EGFR mutante T790M em relação ao tipo selvagem, com boa atividade no SNC.
• ·A resistência surge através de EGFR C797S, vias de desvio, como MET, e transformação histológica.