Como funciona o trastuzumabe: visando o receptor HER2

O que o HER2 faz quando amplificado

HER2 (ERBB2) é um receptor de tirosina quinase sem nenhum ligante próprio conhecido; funciona emparelhando-se com outros receptores ErbB. Quando o gene HER2 é amplificado, a proteína é tão abundante que os receptores emparelham e sinalizam sem a necessidade de um fator de crescimento, impulsionando a atividade contínua de PI3K-AKT e RAS-MAPK.

Trastuzumabe se liga a uma região externa (domínio IV) da proteína HER2 na superfície celular.

Vários efeitos sobrepostos

A ligação do trastuzumabe reduz a sinalização de HER2, promove a internalização e a degradação do receptor e interfere na eliminação do domínio extracelular de HER2. Ele também bloqueia até certo ponto o emparelhamento HER2-HER3 independente de ligante.

Criticamente, a região Fc do anticorpo envolve células imunológicas, desencadeando citotoxicidade celular dependente de anticorpo, na qual as células assassinas naturais destroem a célula tumoral revestida. Essa contribuição imunológica é parte da razão pela qual o trastuzumabe funciona.

Por que o teste de HER2 é essencial

O trastuzumabe só ajuda tumores que superexpressam HER2, definido por imunohistoquímica validada e hibridização in situ. Administrar a doença HER2-negativa expõe os pacientes a risco cardíaco (pode causar uma queda geralmente reversível na função cardíaca) sem benefício.

A própria definição de 'HER2-positivo' evoluiu, e uma categoria separada 'HER2-baixo' agora é importante para conjugados anticorpo-droga, mas não para monoterapia com trastuzumab.

Resistência e a Próxima Geração

A resistência surge através da ativação da via PI3K (mutação PIK3CA, perda de PTEN), sinalização de outros receptores, bloqueio incompleto de HER2 e perda da resposta imunológica efetora. Isso impulsionou o desenvolvimento do pertuzumabe (bloqueia o emparelhamento HER2-HER3), dos inibidores da tirosina quinase lapatinibe, neratinibe e tucatinibe, e de conjugados anticorpo-medicamento que usam o trastuzumabe como veículo de entrega para uma carga citotóxica.

Trastuzumab é agora mais frequentemente usado em combinação em vez de sozinho.

Teste de HER2 na prática

O status de HER2 é determinado por imuno-histoquímica pontuada de 0 a 3+, com 2+ casos equívocos refletidos à hibridização in situ, que conta cópias do gene HER2 contra o centrômero do cromossomo 17. Um resultado 3+, ou amplificação por hibridização, define a doença HER2-positiva elegível para trastuzumab.

A interpretação tem armadilhas: coloração irregular dentro de um tumor, efeitos de fixação, cópias extras do cromossomo 17 e a distinção entre amplificação e uma mutação pontual de ativação de HER2, que é uma situação diferente que o trastuzumab não aborda. O status do HER2 também pode mudar entre o tumor primário e uma metástase, portanto, às vezes, é necessária uma nova biópsia.

Dosagem, Segurança Cardíaca e Biossimilares

O trastuzumabe é administrado por via intravenosa ou, para algumas indicações, como uma injeção subcutânea de dose fixa, em um esquema semanal ou de três em três semanas - por um período definido no câncer de mama inicial e até a progressão na doença avançada. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo é medida no início do estudo e aproximadamente a cada três meses, e o medicamento é suspenso em caso de queda assintomática significativa ou qualquer declínio sintomático; a função geralmente se recupera após uma pausa.

O risco cardíaco é maior quando o trastuzumab se sobrepõe a uma antraciclina, razão pela qual os regimes são sequenciados em vez de combinados sempre que possível. Vários biossimilares de trastuzumabe são aprovados e considerados equivalentes em eficácia e segurança.

Principais conclusões

• ·O trastuzumab liga-se ao HER2 da superfície celular, cortando a sinalização e recrutando células assassinas naturais para matar a célula.
• ·Beneficia apenas tumores HER2-positivos validados e acarreta um risco cardíaco reversível.
• ·A ativação da via PI3K é uma rota de resistência comum; os agentes HER2 mais recentes baseiam-se no trastuzumab.