Como funcionam os conjugados anticorpo-droga: administração de quimioterapia direcionada

Os Três Componentes

O anticorpo proporciona seletividade: liga-se a uma proteína que é mais abundante nas células tumorais (HER2, TROP2, Nectina-4 e outras). A carga útil é uma droga citotóxica – normalmente um inibidor de microtúbulos ou um inibidor da topoisomerase I – que é tóxica demais para ser administrada sistemicamente por conta própria. O linker os mantém juntos na corrente sanguínea e libera a carga no lugar certo.

O número de moléculas de carga útil por anticorpo (a proporção droga-anticorpo) é um parâmetro de projeto chave.

Como funciona a entrega

O conjugado circula, liga-se ao seu alvo numa célula tumoral e é levado para dentro por internalização mediada por receptor. Dentro da célula, o ligante é clivado – por pH baixo, por enzimas lisossômicas ou por redução – liberando a carga útil, que então mata a célula pelo seu mecanismo usual.

Isto concentra uma droga potente onde o alvo é expresso e reduz a exposição em outro lugar, embora a absorção fora do alvo e a liberação de carga útil na circulação ainda causem toxicidades típicas da classe.

O Efeito Espectador

Algumas cargas úteis, uma vez liberadas, são permeáveis ​​à membrana e podem se difundir em células vizinhas. Esta morte “espectadora” significa que um ADC pode afectar células tumorais que expressam pouco ou nenhum antigénio alvo, desde que estejam próximas de células positivas para o antigénio.

O efeito espectador é uma das razões pelas quais o trastuzumabe deruxtecano é ativo no câncer de mama 'HER2-baixo', onde o HER2 está presente em níveis muito baixos para que o próprio trastuzumabe funcione.

Toxicidade e Resistência

Os efeitos colaterais do ADC refletem tanto o alvo do anticorpo quanto a carga útil. Doença pulmonar intersticial com alguns ADCs à base de deruxtecano, efeitos oculares com alguns outros e citopenias típicas de carga útil, náuseas e neuropatia são exemplos que requerem monitorização específica.

A resistência pode se desenvolver através da perda ou regulação negativa do antígeno alvo, internalização prejudicada ou processamento lisossômico, bombas de efluxo de drogas que removem a carga útil e mutações alvo da carga útil.

Como o HER2-Low é pontuado e por que isso é importante

HER2-baixo é definido na mesma escala imuno-histoquímica usada para doença HER2-positiva, mas na direção oposta: uma pontuação de 1+, ou 2+ sem amplificação genética. Não é um ensaio separado, e os patologistas observam que diferenciar 0 de 1+ é a parte menos reproduzível da escala.

A categoria existe porque o trastuzumab deruxtecan produz respostas significativas no câncer de mama com baixo HER2 através da morte de espectadores, embora os níveis de HER2 sejam muito baixos para o próprio trastuzumab. Estão em curso trabalhos para determinar se um grupo ainda mais baixo de “HER2-ultrabaixo” também beneficiaria, o que confundiria ainda mais a dicotomia positivo versus negativo.

Principais conclusões

• ·Um ADC acopla um anticorpo de direcionamento, um ligante e uma potente carga citotóxica.
• ·Ele é internalizado por células que expressam o alvo, onde o vinculador libera a carga útil.
• ·Cargas úteis permeáveis ​​à membrana permitem a morte de espectadores, que está subjacente à atividade na doença HER2-low.