Larotrectinib 和 Entrectinib 的工作原理：TRK 融合抑制剂

NTRK 融合产生什么

NTRK 基因融合将 NTRK1、NTRK2 或 NTRK3 的激酶编码部分连接到不相关的伴侣基因。合作伙伴通常提供二聚化结构域和持续活跃的启动子，因此生成的 TRK 融合蛋白通过 RAS-MAPK、PI3K-AKT 和 PLCγ 等途径持续发出信号。

当存在时，这种融合通常是该肿瘤的主要驱动因素，这就是为什么无论组织来源如何，阻断它都可以产生反应。

药物如何抑制它

larotrectinib 和 entrectinib 均结合 TRK 激酶结构域的 ATP 袋，并阻止其磷酸化下游靶标。 Larotrectinib 对三种 TRK 激酶具有高度选择性。 Entrectinib 还抑制 ROS1 和 ALK，旨在渗透中枢神经系统。

据报道，融合阳性肿瘤的总体缓解率很高（约 55-75%），且缓解通常持久，但这些试验汇集了许多罕见的肿瘤类型，每种类型的数量都很小。

测试是大门

NTRK 融合在常见癌症中很少见（远低于 1%），而在少数罕见癌症（婴儿纤维肉瘤、分泌性癌）中几乎普遍存在。检测使用基于 RNA 的测序、覆盖内含子断点的 DNA panel 或泛 TRK 免疫组织化学作为筛选。每种方法都有盲点，确认真正的融合（不仅仅是 NTRK 点突变或扩增）很重要。

肿瘤不可知标签并不意味着每个融合阳性肿瘤的行为都相同。

电阻

靶向耐药性是通过 TRK 激酶结构域的突变（溶剂前端、看门人和 xDFG 突变）发生的，这些突变会阻止药物结合。下一代 TRK 抑制剂（selitrectinib、repotrectinib）旨在克服这些问题。

通过激活旁路途径（例如 MET 或 KRAS）也会发生脱靶耐药。

剂量和类别副作用

两种药物均口服并持续服用，直至出现进展或不耐受，其中恩曲替尼每日一次，拉罗替尼每日两次；基于体重的剂量和儿科配方的存在是因为这些融合在一些儿童肿瘤中很常见。两者都不是细胞毒性药物，骨髓抑制也不是突出的特征。

类别效应部分来自于神经系统中正常 TRK 信号传导的阻断：头晕、步态不稳定、刺痛以及认知或情绪变化，这些变化与剂量相关，并且通常会随着剂量的减少而改善。在全班范围内监测体重增加和肝酶升高，entrectinib 会增加 QT 延长和液体潴留，同时降低心脏功能。突然停止可能会导致暂时的疼痛。

要点

• ·NTRK 融合产生持续活跃的 TRK 激酶，通常是肿瘤的主要驱动因素。
• ·Larotrectinib 和 entrectinib 阻断该激酶，并通过融合状态而非肿瘤类型获得批准。
• ·激酶结构域突变导致靶向耐药性；下一代 TRK 抑制剂以它们为目标。