NTRK 融合解释：与肿瘤无关的靶标

NTRK 融合是什么

基因 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 编码受体酪氨酸激酶 TRKA、TRKB 和 TRKC，它们通常对神经系统中的神经营养蛋白生长因子做出反应。

染色体重排将 NTRK 基因的激酶结构域与 ETV6、LMNA 或 TPM3 等伴侣融合。伴侣驱动恒定表达和二聚化，因此 TRK 激酶永久开启。

它们发生的地方

NTRK 融合存在于不到 1% 的常见成人癌症中，如肺癌、结直肠癌和乳腺癌，但在某些罕见肿瘤中高度富集，通常超过 90%：婴儿纤维肉瘤、细胞性和混合性先天性中胚层肾瘤、乳腺癌和唾液腺分泌性癌（乳腺类似分泌性癌）。

这种划分意味着测试策略有所不同：在罕见肿瘤中几乎可以确定，在常见肿瘤中大海捞针。

检测

Pan-TRK 免疫组织化学是一种合理的筛选，但有一些警告：正常神经组织染色，并且一些融合伙伴给出弱或异常的模式。基于 RNA 的下一代测序是最可靠的方法，可以识别合作伙伴。

DNA panel 可能会遗漏 NTRK 融合，尤其是在大内含子中带有断点的 NTRK2 和 NTRK3，因此仅 DNA 阴性结果并不能排除融合。

TRK 抑制剂

Larotrectinib 和 entrectinib 被批准用于治疗 NTRK 融合阳性实体瘤，无论其来源如何，在不同肿瘤类型中均具有较高的缓解率，并且 entrectinib 具有良好的中枢神经系统活性。观察到头晕、体重增加，对于恩曲替尼，还观察到一些心脏影响。

获得性耐药是通过继发性 NTRK 激酶结构域突变发生的，特别是溶剂前端突变和把关突变，下一代抑制剂 selitrectinib 和 repotrectinib 旨在涵盖这些突变。

解释说明

NTRK 结果应确认真正的融合（识别伴侣、框内、保留激酶结构域），而不是 NTRK 点突变或非功能性重排，后者不能以相同的方式进行靶向。

在已识别出另一种强驱动因素的常见癌症中，NTRK 融合不太可能，任何微弱信号都需要确认。

要点

• ·NTRK1/2/3 融合创建了一个组成型活性 TRK 激酶驱动程序。
• ·在常见癌症中罕见，在婴儿纤维肉瘤和分泌性癌中几乎普遍存在。
• ·RNA测序是最可靠的检测方法； DNA panel 和免疫组织化学有盲点。
• ·Larotrectinib 和 entrectinib 已获得与肿瘤无关的批准；下一代抑制剂针对耐药性。