癌症中的 FGFR 改变：融合、突变和扩增

受体家族

FGFR1 至 FGFR4 结合成纤维细胞生长因子、二聚化并激活 RAS-MAPK、PI3K-AKT 和其他通路。配体结合结构域（IIIb 和 IIIc 亚型）的选择性剪接可调节每个受体对哪些配体做出反应。

这些受体在发育、伤口愈合和磷酸盐代谢中发挥作用，这与阻断它们的副作用有关。

最可行的改变

FGFR2 融合和重排在肝内胆管癌中反复出现（约 10% 至 15%），并且对 FGFR 抑制剂反应良好。截断 FGFR2 C 末端的改变，无论是通过融合、无义突变还是移码突变，似乎都是一个统一的可操作特征。

FGFR3 激活突变和 FGFR3-TACC3 融合在尿路上皮（膀胱）癌中很常见，其中 FGFR 抑制剂 erdafitinib 被批准用于敏感的改变。

扩增的预测性较差

FGFR1 扩增发生在鳞状肺癌和一部分乳腺癌中，FGFR2 扩增发生在胃癌中。然而，扩增肿瘤中对 FGFR 抑制剂的反应并不一致，可能是因为扩增并不总是意味着受体是主要驱动因素。

拷贝数水平和受体蛋白是否实际上过度表达都会影响获益的可能性。

抑制剂及其作用

批准的FGFR抑制剂包括用于FGFR2融合胆管癌的pemigatinib和futibatinib以及用于FGFR改变的尿路上皮癌的erdafitinib。类效应包括高磷酸盐血症（由于阻断 FGF23 信号传导）、指甲和皮肤变化以及视网膜效应。

获得性耐药通常是通过继发性 FGFR 激酶结构域突变（尤其是看门人突变）产生的，从而促进了下一代共价抑制剂的开发。

解释说明

FGFR 报告应说明基因、改变类型（融合、突变、扩增）以及突变的确切变化，因为只有特定的改变才被认为是敏感的。

融合最好通过基于 RNA 的测序来确认，并且定义的合格改变列表适用于批准的药物。

要点

• ·FGFR2 融合（胆管癌）和 FGFR3 改变（膀胱）是最可行的。
• ·FGFR2 C 端截短似乎是一个统一的目标特征。
• ·FGFR1/2 扩增是抑制剂益处的不一致预测因子。
• ·高磷酸盐血症是一种类别效应；看门人突变会驱动获得性耐药。