肺癌中的 ALK 重排：融合及其抑制剂

什么是 ALK 融合

染色体重排将包含激酶结构域的 ALK 3' 部分连接到伴侣基因的 5' 部分。在肺癌中，最常见的伙伴是 EML4，并且根据断点存在多种 EML4-ALK 变体。

伴侣提供启动子，通常还提供二聚化结构域，因此融合蛋白会持续表达，并且激酶无需配体即可开启。

谁拥有它

ALK 重排存在于大约 3% 至 5% 的非小细胞肺癌（通常为腺癌）中，并且在年轻患者以及从不吸烟或轻度吸烟者中更为丰富。

它们本质上总是与 EGFR 和 KRAS 突变相互排斥。

检测方法

ALK 状态可以通过荧光原位杂交（断裂探针）、异常表达 ALK 蛋白的免疫组织化学、基于 RNA 的下一代测序或覆盖内含子断点的 DNA 测序来评估。

免疫组织化学是一个很好的筛选； RNA 测序特别有用，因为 DNA panel 可能会错过大内含子中断点的融合。

几代抑制剂

克唑替尼是第一个 ALK 抑制剂。第二代药物（艾来替尼、布加替尼、色瑞替尼）更有效，具有更好的中枢神经系统活性，现在是常见的一线选择。 Lorlatinib是第三代抑制剂，涵盖多种耐药突变，脑穿透力强。

耐药性是通过继发性 ALK 激酶结构域突变、ALK 拷贝数增加或旁路途径激活而产生的；该模式有助于指导下一个抑制剂。

解释说明

阳性 ALK 结果应说明方法以及已知的融合配偶体和变异体，因为某些 EML4-ALK 变异体与不同的反应持久性相关。

当临床高度怀疑时，断点覆盖范围有限的单一阴性检测并不能完全排除融合。

要点

• ·ALK 融合（通常为 EML4-ALK）创建一个组成型活性激酶驱动器。
• ·它们发生在 3% 到 5% 的非小细胞肺癌中，通常发生在从不吸烟的人身上。
• ·检测采用 FISH、免疫组织化学或 RNA/DNA 测序，每种方法都有其优缺点。
• ·第二代和第三代抑制剂（alectinib、lorlatinib）可解决耐药性和脑部疾病。